203362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203362B [a]20D- +2,8, c-0,598 (CH3OH). XX. Reakció A két l-S-(4-((4-nitro-fenü)-hidroxi-metil)-fenil)-l,5-ditio-béta-D-xilopiranozid epimer elválasztása 1) (+)-l-S-(4-((4-Nitro-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-1,5-ditio-béta-D-xilopiranozid előállítása ló.vegyület 1L2 g VI. reakcióban kapott epimer keveréket ([a]2 D- +8, c- 0,5 (metanol)) 80 ml vízzel telített etil-acetátból átkristályosítunk. 7,85 g kristályt kapunk (Cl), [ajD- +4, c= 0,4 (metanol), és egy szűrletet (Fi). A Cl kristályt 150 ml 1 térfogati vizet tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,15 g kristályt kapunk (C2) ([a]20D= 17,6, c= 0,45 (metanol)). A (C2) kristályt 40 ml vízzel telített etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,78 g kristályt kapunk (C3) [ot]2 d-+23,1, c= 0,45 (metanol) A (C3) kristályt újból átkristályosítjuk, 16 ml vízzel telített etil-acetátból. Ekkor 1,43 g kristályt 11 c« 0,4 (metanol), amely a (+) izomer és olvadáspontja 141 °C. 2) (-)-l-S-(4-( 1 (4-Nitri-fenil)-hidroxi-metil)-fenil)-l,5-ditio-béta-D-xilopiranozid előállítása n.vegyület Az (FI) szűrletet vákuumban bepároljuk, és 100 ppm-nél kevesebb vizet tartalmazó etil-acetátban felvesszük. Kristályosodás után 3,9 g kristályt kapunk(C’2). [a] D- -4,6 c~ 0,45 (metanol) A (C’2) kristályt 130 ml 100 ppm-nél kevesebb vizet tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk, 1,44 gkristályt kapunk (C’3). [aj D--10,4, c- 0,35 (metanol). A (C’3) kristályt 60 ml 100 ppm-nél kevesebb vizet tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk, 0,96 g kristályos anyagot kapunk, amely a (-)-izomer, olvadáspontja 157-163 °C. [a]20D--15, c«= 0,4 (metanol). XXI. Reakció (2-Ciano-fenü)-(4-merkapto-fenil)-keton előállítása Az I. reakcióban leírt eljárással 13,3 g (0,059 mól) (2-ciano-fenil)-(4-hidroxi-fenil)-ketonból és 8.5 g (0,068 mól) dimetil-tio-karbamoil-kloridból 16.5 g (89%-os kitermelés) 0-4-(2-ciano-benzoil)fenil-dimetil-tiokarbamátot kapunk. Op.: 138 ”C. AII. reakcióban leírt eljárással 16 g (0,052 mól) 0-4-(2-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamát ból 10,9 g (kitermelés: 68%) S-4-(2-ciano-benzoil)fenil-dimctil-tiokarbamátot kapunk. Op.: 112 °C. A ül. reakcióban leírt eljárással 10,6 g (0,034 mól) S-4-(2-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátból 9 g (kitermelés: 80%) (2-ciano-fcnil)(4-merkapto-fenil)-ketont kapunk. Op.: 102 °C. XXII. Reakció (3-Ciano-fenil)-(4-merkapto-fenil)-keton előállítása Az I. reakcióban leírt eljárással 27 g (0,121 mól) (3-ciano-fenii)-(4-hidroxi-fenil)-ketonból és 17,2 g (0,138 mól) dimetil-tiokarbamoil-kloridból 35 g O- 4-(3-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátot (kitermelés: 88%) kapunk. Op.: 160 °C. A FT. reakcióban leírt eljárással 33 g (0,106 mól) 0-4-(3-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokar barnát ból 25 g (kitermelés: 79%) S-4-(3-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátot kapunk. Op.: 150 °C. A III. reakcióban leírt eljárással 22,6 g (0,0173 mól) S-4-(3-ciano-benzoil)-fenil-dimetil-tiokarbamátból 16,5 g (94,8%-os kitermelés) (3-ciano-fenil)-(4-merkapto-fenil)-ketont kapunk. Op.: 126 °C. XXIII. Reakció l-S-(4-(4-Nitro-benzoil)-fenil)-2,3,4-tri(0-ace til)-l ,5-ditio-ß-D-xilopiranozid előállítása 1/a vegyület A (V) reakcióban leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 2,3,4-tri(0-acetil)-l-bróm-5- tio-a-D-xilopiranozid helyett a) változat 1.2.3.4- tetra(0-acetil)-5-tio-a -D-xilopiranozidot b) változat 1.2.3.4- tetra(0-acetil)-5-tio-ß- D-xilopiranozidotés c) változat az a) és b) változatnál használt vegyületek 1 -1 tömegarányú keverékét használjuk. A cím szerinti vegyületet az a) változatban 62%os, a b) változatban 65%-os, és a c) változatban 63%os kitermeléssel kapjuk meg. Op.: 166-169 ”C. Illusztrációképpen az I. táblázatban feltüntettünk néhány (I) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet, a II. táblázatban pedig néhány acetilezett származékot. Az I. és II. táblázatban a találmány szerinti előállított vegyületek fizikai tulajdonságait is feltüntetjük. A találmány szerint előállított vegyületek trombózis ellenes hatását a vénás trombózis operációs módszerével állapítottuk meg a következők szerint: hiperkoaguláció alatt vénás stázist idéztünk elő, Wessler és munkatársai [J. Applied Physiol. 1959 p. 943-946] által ismertetett eljárásával. Hiperkoaguláló anyagként a J. Haupman és munkatársai (Thrombosis and Haemostasis 43 (2) 1980, p 118) által ismertetett eljárásban alkalmazott aktivált X fakíoroldatot alkalmaztuk (71 Knat 12,5 ml fiziológiás szérumhoz), amely a Flow Laboratories cég terméke. A vizsgálatot 250-280 g-os Wistar hím patká-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
