203362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203362B ezüst-triflát jelenlétében. Előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri(0-acetil)l-bróm-a.fa-D-5-tioxilo-piranozidot vízmentes toluol-nitrometán 1:1 térfogatarányú keverékében 1,1-1,3 mól ezüst-triflát jelenlétében úgy, hogy a reakciót a fénytől elzárva végezzük 0 ”C és 15 'C közötti hőmérséklet, előnyösen 3 °C-on 5-24 órán, előnyösen 12 órán keresztül. A találmány egyik további előnyös megvalósítási módja szerint, amikor a (II) általános képletű vegyületben A jelentése kénatom, az eljárás a) lépésében 1 mól (II) általános képletű tiolt 1,1-1,3 mól (Vmb) általános képletű acü-tioxiloziddal kondenzáltatunk, inert oldószerben, így éterekben, aromás oldószerekben, klórozott oldószerekben és ezek keverékében, SnCU jelenlétében. Előnyösen alkalmazzuk az l,2,3,4-tetra(0-acetü)-alfa- vagy -béta-D-5-tioxüo-piranozidot metilén-kloridban, 1,1-1,2 mól SnCU jelenlétében, 0 °C és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C-on. A reakciót 1-5 órán keresztül, előnyösen 3 órán keresztül folytatjuk. A glikozidképző reakcióban minden esetben az alfa- és béta-izomer (változó arányú) keveréke keletkezik. A béta-izomert a szakterületen jártas szakemberek által ismert módszerekkel, így például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan, elsősorban a „flash chromatography” segítségével lehet elválasztani; ez utóbbi szilícium-dioxid oszlopon, nyomás alatt történő kromatográfiát jelent. A módszert W.C. STILL és mtársai ismertették a J. Org. Chem. (1978), 42 (N° 14) 2923. irodalmi helyen. Azokat a redukciós reakciókat, amelyekkel az olyan (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat állíthatjuk elő, amelyek képletében B jelentése -CHOH-, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben B jelentése -CO-, klasszikus reagensekkel, így fém-hidridekkel, például LÍAIH4, KBH4 vagy NaBIL-gyei végezzük, inert oldószerekben, így éterben, tetrahidrofuránban és rövidszénláncú alkoholokban, például metanolban, vagy etanolban, 0 ‘C és szobahőmérséklet (15-25 °C) közötti hőmérsékleten 1-12 órán keresztül. A reakciót előnyösen nátrium-[tetrahidro-borát]-tal, metanolban 20 °C hőmérsékleten végezzük. Azokat a redukciós reakciókat, amelyekkel olyan (I) általános képletű vegyületeket és származékaikat állíthatjuk elő, amelyeknek képletében B jelentése -CH2-, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben B jelentése -CO- vagy -CHOH-, redukáló ágensekkel, például fém-hidridekkel, így nátrium-tetrahidroboráttal vagy kálium-tetrahidroboráttal, előnyösen nátrium-tetrahidroboráttal végezzük trifluor-ecetsavban. A reakciót legelőnyösebben úgy végezzük, hogy a redukáló anyagot adjuk a redukálandó vegyület és a trifluor-ecetsav keverékéhez, a reakcióelegy szilárdulási hőmérséklete és 0 "C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 'C on. A redukáló ágensből a redukálandó vegyülethez képest felesleget alkalmazunk, és amikor a redukáló ágens adagolását befejezzük, további 0,5-12 órán keresztül kevertetjük a reakcióelegyet 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. 3 A gyakorlatban előnyös, ha a redukálandó vegyületet oldódásának elősegítésére a trifluor-ecetsawal együtt egy klórozott oldószert, például metilén-ldoridot is alkalmazunk. Az oxidációs reakciókat, amelyekkel az olyan (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat állítjuk elő, amelyeknek képletében B jelentése -CO-, a megfelelő olyan vegyületekből, amelyekben B jelentése CH2-, klasszikus oxidálószerekkel, például CuS04/K2S208-cal vagy G-2O3- mal szerves bázis, például piridin jelenlétében végezzük poláros vagy apoláros oldószerben, például éterekben, aromás oldószerekben, klórozott oldószerekben vagy ezek keverékében, előnyösen víz/acetonitril 1:1 térfogatarányú keverékében, amikor CuS04/K2S20s-at és metilén-kloridban, amikor Cr2Ü3-at használunk. A kapott származékokat adott esetben dezacetilezzük. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, rövidszénláncú, 1-4 szénatomos alkoholban, és a megfelelő fém-alkoholát jelenlétében végezzük. Előnyösen rövidszénláncú alkoholnak a metanolt választjuk fém-alkoholátnak pedig a magnéziumvagy a nátrium-metanolátot. A dezacetilező- és a redukciós redukciót (elsősorban a -CO-csoport- CHOH-csoporttá történő redukálását) adott esetben egymás után, a közbenső termék izolálása nélkül is elvégezhetjük. Azok a (II) általános képletű intermedier-származékok, amelyek képletében A jelentése kénatom, új vegyületek, kivéve azt az esetet, amikor B jelentése CO-csoport és R jelentése hidrogénatom vagy 4-es helyzetű klóratom, valamint B jelentése -CH2- csoport és R jelentése hidrogénatom vagy 4-es helyzetű klóratom. Ezeket a tiofenolokat úgy állítjuk elő, hogy a (ül) képletű dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot erős lúgos közegben egy (IV) általános képletű fenollal kondenzáltatjuk — a képletben R és B jelentése a fenti — és így a (V) általános képletű vegyülethez jutunk — a képletben R és B jelentése a fenti, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet melegítjük, és így az a Newmann-féle átrendeződési reakció szerint (J. Org. Chem. /1966/ 31, p. 3980) a (VI) általános képletű vegyületté rendeződik át — a képletben R és B jelentése a fenti, a kapott (VI) általános képletű vegyületet fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnéziummetilátta! reagáltatjuk 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, előnyösen metanolban, és így a (VTI) általános képletű tiofenolhoz jutunk — a képletben R és B jelentése megegyezik a korábban megadott definícióval. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmény előállítására, amely valamely gyógyászatiig elfogadható kötőanyaggal együtt legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak epimerjét tartalmazza. Természetesen az ilyen készítmény gyógyászalilag hatékony mennyiségű aktív anyagot tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban trombózis-ellenes szerként lehet használni. Elsősorban a vénás vérkeringési zavarok megelőzé-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
