203362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-D-fenil-tioxilozidok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203362B A találmány tárgya új, (I) általános képletű fenilbéta-D-tioxilozidok előállítására szolgáló eljárás. A találmány vonatkozik továbbá a vegyületeket, mint trombózis ellenes, különösen vénás trombózis ellenes hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítására is. Ismeretes az EP-B-0 051 023. számú szabadalmi leírásból, hogy bizonyos benzoil- és alfa-hidroxibenzoil-fenil-ozidoknak fekély-ellenes, vérlemezke aggregációt gátló, trombózis ellenes és agyi oxigénellátó hatásuk van. Az EP-A-0 133 103. számú szabadalmi bejelentésből ismeretes továbbá, hogy benzil-fenil-ozidoknak hipokoleszterolémiás cs hipolipidémiás hatásuk van, sőt, bizonyos ilyen vegyületek, elsősorban az 1. példában előállított vegyület trombózis-ellenes hatással is rendelkezik. Azt találtuk, hogy a fenil-béta-D-tioxilozidok származékai, amelyek szerkezetileg különböznek a korábban ismert vegyületektől, hatékonyan alkalmazhatók a vérkeringési zavarokkal kapcsolatos betegségek megelőzésére, elsősorban vénás trombózis-ellenes szerként. A találmány szerinti származékok nem várt módon lényegesen jobb trombózis-ellenes hatással rendelkeznek, mint a korábban ismert vegyületek. Ezt igazolják a ül. táblázatban feltüntetett összehasonlító vizsgálatok eredményei. A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű fenil-béta-D-tioxilozidok — a képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport vagy cianocsoport, A jelentése kénatom vagy oxigénatom, B jelentése -CH2-, -CHOH- vagy -CO-csoport, A jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, valamint epimerjeik (amikor B jelentése -CHOH- csoport) előállítására. A béta-D-tioxüóz rész hidroxilcsoporljai könynyen acilezhetők, elsősorban acetilezhetők. A találmány tehát felöleli azokat az (I) általános képletű származékokat is, amelyekben a béta-D-tioxilóz hidroxilcsoportjai 2-5 szénatomos alkanoilcsoporttal acilezve, elsősorban acetilezve vannak. Az R szubsztituens definiálásánál megemlített halogénatom lehet fluoratom, klóratom és brómatom, előnyösen klóratom. Y jelentése az alkanoilcsoportok közül előnyös a -CH3CO-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő acilezett származékokat glikozid képződési reakcióval állíthatjuk elő úgy, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben A, B és R jelentése a fenti — egy tioxilózszármazékkal, így egy (Villa) általános képletű aciltioxilozil-halogeniddel vagy egy (VlIIb) általános képletű acil-tioxiloziddal — a képletekben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom és Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport — inert oldószerben, 1 mól (II) képletű vegyületre 1,1-1,2 mól tioxílóz-szánnazékot számítva, savmegkötő anyag vagy Lewis-sav jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben, b) dezacilezzük, szobahőmérséklet (15-25 °C) és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkohol-1 ban, előnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében. Ebben az eljárásban fontos, hogy az a) lépésben a (Villa) képletű vegyület alfa-konfigurációjú legyen. Ezzel szemben a (VlIIb) általános képletű vegyület tetszőlegesen lehet alfa- vagy béta-konfigurációjú, vagy a két konfigurációjú vegyület keveréke. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat, amelyek képletében B jelentése CHOH- vagy CH2-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy olya (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékait, amelyek képletében B jelentése -CO- vagy -CHOH-, ismert módon redukálunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat, amelyek képletében B jelentése -CO-, úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket és acilezett származékaikat, amelyek képletében B jelentése -CH2- vagy -CHOH-, ismert módon oxidálunk. A szakterületen ismert glikozid-képző módszerek közül a következőket említjük meg:- a KÖNIGS-KNORR módszer (amelyet a „The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry”, 2. kiadás, New York és London: Academic Press (1972), LA. kötet, 295-301. oldal helyen írnak le, és amely abból áll, hogy egy (II) általános képletű fenolt vagy tiofenolt egy (Villa) acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzál tatnak inert oldószerben, például poláros és apoláros oldószerekben, így dimetilformamidban, tetrahidrofuránban.dioxánban.acetonitrilben, nitrometánban, benzolban, toluolban, xilolokban és ezek keverékeiben), proton megkötő vegyület, például higany(Il)-cianid vagy ezüst-triflát (ezüst-trifluor-metil-szulfonát) jelenlétében; valamint- a HELFERICH módszer (ibid. 292-294. oldal), amely abból áll, hogy egy (VlIIb) általános képletű acil-tioxilozidot egy (II) általános képletű enollal vagy tiofenollal kondenzáltatunk, inert olószerben, például aromás oldószerben, klórozott oldószerben, éterben, és ezek keverékében, Lewis-sav jelenlétében. A találmány egyik előnyös megvalósítási módja szerint, amikor a (II) általános képletű vegyületben A jelentése kénatom, aza)lépésben 1 mól.(II)képletű tiolt 1,1 -1,2 mól (Villa) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel kondenzáltatunk, inert oldószerben, így poláros és apoláros oldószerben, higany(II)-cianid jelenlétében. Előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri(0-acetil)- 1-bróm-alfa-D-5-tioxilo-piranozidot, benzol ésnitro-metán 1,1-1,3 mól higany(II)-cianid jelenlétében, 0 “C és a reakcióelegy reflux hőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-50 °C-on. A reakciót 1 -4 órán át, előnyösen 2 órán át folytatjuk. A találmány egy másik előnyös megvalósítási módja szerint, amikor a (II) általános képletű vegyületben A jelentése oxigénatom és B jelentése metiléncsoport, az eljárás a) lépésében 1 mól (II) általános képletű fenolt 1,1 -1,2 mól (Villa) általános képletű acil-tio-xilozil-halogeniddel kondenzáltatunk, inert oldószerben, így aromás oldószerekben, klórozott oldószerekben, éterekben és ezek keverékében, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
