203361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-bisz(amino-metil)-ciklobután-platina-komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203361 B Egyértékű kationokként az alkáli ionok, különösen a nátrium és kálium alkalmasak, de alkalmasak a lítium, rubidium, cézium is, úgyszintén az olyan NH+4, NR+4, PR+4 vagy AsR+4 kationok is, amelyekben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport 5 vagy fenilcsoport. Kétértékű kationok lehetlek: az alkáliföldfém ionok, különösen a Mg + és Ca . , de a Zn2+ is. Platina(ü)-halogenidekként például a PtCl2, PtBr2 és PtJ2 jön számításba. A (II) általános képletű vegyületet diaminja vagy 10 valamely savaddíciós sója alakjában, például monohidrokloridja vagy dihidrokloridja mono- vagy dihidrobromidja, mono-vagy dihidrojodidja vagy valamely más, szokásos szervetlen vagy szerves savval képezett sója alakjában használjuk. Különösen 15 olyan savak is számításba jönnek, amelyeknek anionjai az X csoportot képezik. A diamin továbbá acetátja vagy diacetátja alakjában is használható, ilyenkor adott esetben a reakciókomponensek öszszekeverése előtt (például í mól (II) általános képle- 20 tű vegyületre számított 2 mól mennyiségű) káliumkloridot adunk hozzá. A (II) általános képletű diamin például hidrokloridja, karbonátja, oxalátja vagy malonátja alakjában is használható. Az (I) általános képletű platina(TV)-komplex elő- 25 állítása például ugyanazon szerekben történik, mint az (I) általános képletű platina(II)-komplexek előállítása. Ezeket a reakciókat 20 és 100 °C közötti hőfoktartományban, előnyösen 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Oxidálószerként halo- 30 gének, mint klórgáz, bróm, jód, hidrogén-peroxid (például 3-60%-os, előnyösen 10-40%-os, különösen 25%-os hidrogén-peroxid), di-rodán (gázalakú), halogén-hidrogénsavak (HCl, HBr, HJ) jön számításba. Ha az oxidáció halogénnel di-rodánnal vagy 35 halogén-hidrogénsavakkal történik, akkor nincs szükség további HX általános képletű vegyület jelenlétére. Az X ligandok egyéb ligandokká kicserélése például az ezüst-halogenid kicsapással történhet. Eb- 40 bői a célból például valamely (I) általános képletű di-halogén-l,2-bisz(amino-metü)-ciklobután-plat ina(H)-vegyületet vagy adott esetben valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 4 és X jelentése halogénatom (klór, bróm 45 vagy jód) valamely oldószerben vagy szuszpendálószerben, 0 és 90 °C, előnyöen 10 és 50 °C, különösen 30 és 40 °C közötti, előnyösen 40 °C hőmérsékleten valamely más, X jelentésének megfelelő sav ezüstsójával reagáltatunk. Használható azonban itt 50 ezüstsóként az ezüst-nitrát is (például vizes ezüstnitrát oldat alakjában), és abban az esetben, ha a kiindulási anyag egy olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 2, akkor egy (V) általános képletű, ionos di-aquo-komplexet kapunk. 55 Ebből a komplexből a gyengén kötött víz ligand nagyobb affinítású anionokkal, például C‘, Br' anionokkal NaCl, KC1, NaBr, KBr alakjában, malomv\ klór-acetajf). oxalát^'l í ,1-cildobután-dikarbonsav-anion'^-okkal, valaminta többi, meg- 60 adott X savmaradékkal, amelyeket savak vagy azok sói, különösen alkálisói alakjában alkalmazunk, kiszorítható. Ugyanezek a vegyületek a következő módon is nyerhetők: Az előbbiekben megadott di-aquo-nit- 65 rát komplexet valamely hidroxi-formájú anioncserélővei (például DOWEX1 -8X-szel) kezelünk, ezáltal a 2 molekula víz OH csoportokkal helyettesítődi, majd az így nyert komplex vegyületet (X jelentése mindékor OH) ekvimoláris mennyiségű HX vegyülettel — ahol X jeletnése fiziológiaüag elviselhető savanion — kezeljük. A kilépő csoport (például SO'z~ 4, illetve oxalátanion^2’* kicserélése a szulfát-, ületve oxalát-1,2-bisz(amino-metü)-ciklobután-platina(II)-vegyület ek esetében a kívánt X-ligandot (például glicerinsavat) tartalmazó alkáliföldfém-sók reagál tatásával is lehetséges, ha a képződő komplex vízoldható, és így a vízben nehezen oldódó alkáliföldfém-szulfát vagy -oxalát kiválása lehetségessé válik. Az ehhez az eljáráshoz alkalmas X-ligandok előnyösen a hidroxi-karbonsavak, szulfonsavak, halogénezett ecetsavak, salétromsav anionjai. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához megadott oldó-, illetve szuszpendálószerek a csereakciónál is számításba jönnek (különösen alkalmasak a víz, a dimetil-formamid, a dimetü-acetamid, a dimetil-szulfoxid, metanol, etanol, terc-butanol, aceton, metü-etil-keton). A csereakciót például 3 és 9 közötti pH-tartományban végezzük. Ismeretlen (II) általános képletű vegyületek előállítása történhet például az 1. példában leírt módon a megfelelő, ismert ciklobután-l,2-dikarbonsavakból. Ciklobután-l,2-dikarbonsavat a megfelelő savdihalogenidben (kloridon, bromidon) keresztül ammóniákkal vagy valamely NHRs, illetve NHRö általános képletű aminnal ismert módon a megfelelő amiddá reagáltatjuk és az ismert módon, hidrogénezéssel (például katalitikus hidrogénezéssel vagy komplex hidridekkel, mint LiAlH4-gye!) a (ü) általános képletű diaminnál redukáljuk. E kiindulási aminok előállítása ezen túlmenően a következő módszerekkel lehetséges: megfelelő dicián-vegyületek e célra ismert fémkatalizátorok jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezése útján az 1 121 413 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint; lítium-alumínium-hidriddel dietil-éterben, illetve tetrahidrofuránban végzett redukció útján: hangyasav/HCl-dal a megfelelő savamiddá alakítás, majd ezt követően lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban végzett redukció útján; a megfelelő savazidok curtiusféle lebontása útján K. F. Schmidt [lásd például J. Am.Soc. 64. köt., 269-98 old. (1942) szerint]. Az R5 és/vagyRö szubsztituensek bevezetése úgy történik, hogy a (II) általános képletű diaminok szintézisét a megfelelő amino-szubsztituensekkel kezdjük meg. Egyes (H) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására vonatkozó, további felvilágosítás a példákban található. A találmány szerinti vegyületek például az egerek P388-leukémiájánál mutatnak jó antitumorhatást, így például fent említett kísérleti módszernél 10-30 mg/kg egér-testtömeg dózis intraperitoneális adagolásnál 77%-os túlélési idő meghosszabbodást értünk el. A fenti állatkísérletben a legkisebb, még hatásos dózis például: orálisan 2 mg/kg 3
