203361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-bisz(amino-metil)-ciklobután-platina-komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203361 B intraperitoneálisan 0,5 mg/kg intravénásán 0,5 mg/kg. Ezeknél az állatkísérleteknél általánosan hatásos dózistartományként orálisan 2-2000 mg/kg, különösen 50-200 mg/kg, intraperitoneálisan 0,5- 1000 mg/kg, különösen 2-100 mg/kg, intravénásán 0,5-1000 mg/kg, különösen 2-100 mg/kg jön számításba. A találmány szerinti vegyületek hatásiránya az ismert cisz-platina gyógyszerhatóanyag hatásával hasonlítható össze, de különösen a következő különbségek állnak itt fenn: jobb hatásosság, más hatásspektrum, a naprotoxicitás csaknem teljes hiánya. A találmány szerinti vegyületek javallhatók rákmegbetegedések chemoterápiájára. A gyógyszerkészítmények általában 1 -2000, előnyösen 1-1000 mg találmány szerinti hatóanyagkomponenst tartalmaznak. A kiszerelés történhet például tabletták, kapszulák, drazsék, kúpok, kenőcsök, zselék, krémek, hintőporok, aeroszolok vagy folyadékok alakjában. Folyadék alkalmazási formaként például olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók alakjában. Előnyös alkalmazási formát képeznek az olyan tabletták, amelyek 10- 1000 mg hatóanyagot vagy (például oldatok előállítására) 10-200 mg hatóanyagot tartalmazó liofilizátumot tartalmaznak. A találmány szerinti hatóanyagok egyedi dózisa a) orális gyógyszerformáknál 10 és 2000 mg, előnyösen 10-1000 mg közötti, b) parenterális (például intravénás, intramuszkuláris gyógyszerformáknál 1 és 1000, előnyösen 5-200 mg közötti. Javasolható például háromszor naponta 1-4 darab, 10-500 mg hatóanyag-tartalmú tabletta vagy például intravénás injekciónál napi 1-4-szer 1- 200 mg anyagot tartalmazó ampulla. Orális adagolásnál a minimális napi dózis például 1 mg; a maximális napi dózis pedig orális alkalmazásnál nem lehet 2000 mg-nál nagyobb. Kutyák és macskák kezelésének az orális, egyszeri dózis általában 10 és 500 mg/kg testtömeg között van, a parenterális dózis körülbelül 1 és 500 mg/testtömegkg közötti érték. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereknél (amelyet az 50 mg/kg LD-érték fejez ki; Miller és Tainter módszere: [Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57. köt., 261. old. (1944)] például intraperitoneális adagolásnál 5 és 1000 mg/kg között van. A gyógyszerkészítmények az ember- és állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban önmagukban vagy egyéb, farmakológiailag aktív anyagokkal képezett keverék alakjában használhatók. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerkészítmények, ületve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet vagy ezeknek egyéb, gyógyszerészetüeg hatásos anyagokkal készült keverékeit tartalmazhatják. A gyógyszerkészítmények előállítására a gyógyszerészeiben szokásos hordozó- és segédanyagok használhatók. A gyógyszerek például enterálisan, parenterálisan (például 5 intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután) alkalmazhatók. Az adagolás történhet tabletták, kapszulák, pirulák, drazsék vagy kúpok alakjában. Folyadékként olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók (például szezám- vagy olívaolajban), emulziók, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók jönnek számításba. Előállítható továbbá például a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó szárazampullák, ezeknél használat előtt tartalmukat például fiziológiai konyhasó oldatban vagy fiziológiai konyhasó oldat és például dimetilszulfoxid elegyében oldják fel. 1. péld Diklór-l,2-bisz(amino-metü)ciklobután-platina(II) (transz-alak) 3,05 g (0,0073 mól) kálium-tetraklór-platinát 10 ml vízzel készült oldatához 0,81 g (0,014 mól) KOH-ot és 1,5 g (0,0073 mól) l,2-bisz(amino-metil)-ciklobutánt adunk 50 °C-on, és az elegyet 3 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre történt lehűlés után leszívatjuk, vízzel és 1:1 arányú aceton/dietüéter eleggyel mossuk. Kitermelés: 1,0 g. Dermedéspont: 225-226 ”C (bomlik). A (II) általános képletü kiindulási amin előállítása A) 5 g (0,028 mól) transz-ciklobután-l,2-dikarbonsav-dikloridot 50 ml koncentrált ammóniák-oldat és 50 ml jég elegyébe csepegtetünk. A hozzáadás befejezése után még egy óráig keverjük, ezután a csapadékot (savamidot) leszűrjük, vízzel mossuk és 150 ml etanolból átkristályosítjuk (kitermelés: 2,5 g). Dermedéspont: 231-233 °C. Az így nyert savamidot most lítium-alumíniumhidriddel (II) általános képletű diaminná redukáljuk: 8 g (0,21 mól) lítium-alumínium-hidridet nitrogénatmoszférában 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 0 ”C-on részletekben, óvatosan hozzáadunk 5 g (0,035 mól) amidot. A hozzáadás befejezése után az elegyet még egy óráig keverjük, és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Éjszakán át állni hagyjuk, majd előbb ecetésztert, majd vizet adunk hozzá, és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárló berendezésben besűrítjük. A maradékot izopropü-alkoholban oldjuk és a sót 7 g (0,07 mól) oxálsawal kicsapjuk, majd etanolból átkristályosítjuk (kitermelés: 4,7 g). A dioxalát 160 °C-oon olvad, bomlás közben. B) 1500 ml dietil-éterben oldott 115 g (3 mól) Li- AlHU-hez hozzáadunk 53 g (0,5 mól) 500 ml dietiléterben oldott 1,2-diciano-ciklobutánt. Éjszakán át állni hagyjuk és 185 ml ecetészterrel és 350 ml vízzel hidrolizáljuk. A csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és a szűrletet rotációs bepárló berendezésben szárazra pároljuk. 38 g 2,3-bisz(amino-metil-ciklobutánt nyerünk, amelyet 550 ml etanolbau oldunk és 50,4 g oxálsavat adunk hozzá. A csapadékot leszívatjuk és kevés éterrel mossuk. 68 g dioxalátot kapunk. Dermedéspont: 160 °C (bomlik). 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
