203361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-bisz(amino-metil)-ciklobután-platina-komplexek és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 203361B A találmány tárgya el járás az (I) általános képlett! — ahol az R5 és Ró szubsztitucnsek jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és X halogén-anion; vagy 2-8 szénatomos, telített, alifás n-oxi-karbonsavból képződött kétértékű anion, amely az alkilrészben fenil- vagy 3,4-dihidro-2-on-3-én-oxalon-5-ilcsoport helyettesítőt is tartalmazhat; vagy 2-18 szénatomos, telített, alifás dikarbonsavból képződött kétértékű anion; vagy 4-8 szénatomos, egy telítetlen kötést tartalmazó olefin-dikarbonsavból képződött kétértékű anion; vagy szulfátanion; vagy 4-8 szénatomos, telített, alifás trikarbonsavból képződött kétértékű anion; vagy (2-4 szénatomos alkanoil-amino)-2-5 szénatomos telített, alifás karbonsav anionja; vagy 4-8 szénatomos acikloalkil-dikarbonsav kétértékű anionja; vagy 14-20 szénatomos monokarbonsav anionja; vagy nitrátanion, n értéke 2 vagy 4 — l,2-bisz(amino-metil)ciklobután-platina(II)- és 1,2-bisz(amino-metü)cikiobután-platina(TV)komplexek, valamint sóik előállítására. A találmány tárgyát képezi továbbá az e vegyületeket, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. A 2 Ö24 823 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretesek például az l,l~bisz(amino-metiljciklobután platina komplexei. E vegyületeket rákbetegségek kezelésére ajánlják. A találmány szerinti vegyületek jó tumorelleni hatást mutatnak in vitro, például AH 135 tumorokkal, B16-melanomával, Colon 115-tel szemben; in vivo például P388 egérleukémiával szemben. A találmány szerinti vegyületek emellett csak kis toxicitást mutatnak, különösen nincs kumulatív toxicitásuk és nincs nephrotoxicitásuk. Csekély továbbá a csontvelő toxicitásuk, és nem lép fel náluk a rettegett thrombocytopenia. Ezen kívül a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepően jól oldódnak vízben. A találmány szerinti vegyületek meglepően jól oldódnak vízben. A találmány szerinti vegyületek 1 -4 szénatomos alkilcsoportjai lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Különösen előnyös hatásúak az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rs és/vagy Ró szubsztituensek egyikének vagy mindkettőjének jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. Az X csoportok — melyek azonosak vagy különbözőek lehetnek — jelentése a fent ismertetett anionok valamelyike. Ha a savnak, amelyből az anion származik, aszimmetriás szénatomja van, akikor ezek racemátok alakjában, optikailag tiszta formában vagy a megfelelő diasztereomerek alakjában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű vegyületek alatt a lehetséges enantiomerek és diasztereomerek is értendők. 1 Ha a vegyületek racemátok, akkor azok önmagában ismert módon, például valamely optikaüag aktív savval vagy királis fázisokkal az optikaüag aktív izomerekre hasíthatok szét. De az is lehetséges, hogy már kezdetben enantiomerekből vagy adott esetben diasztereomerekből indulunk ki, amikoris a megfelelő, tiszta, optikailag aktív, Uletve diasztereomer vegyületet kapjuk meg. Az X csoport szerkezetétől függetlenül adott esetben a ciklobután-rész is aszimmetriás szénatomokat tartalmaz, és ezért racemát alakban vagy optikailag aktív, illetve diasztereomer alakban lehet jelen. További alakok állnak elő a ciklobután sztereokémiája következtében, ahol mindkét amino-metilcsoport, valamint a ciklobután-rész hidrogénatomjai cisz- vagy transz helyzetűek lehetnek. Még további alakok képződhetnek az X csoport különböző enantiomer, illetve diasztereomer formái révén. A platina atom tekintetében a találmány szerinti vegyületnél különösen a cisz-vegyületekről van szó. A (II) általános képletű kiindulási amint például racemát, tiszta jobbra-, illetve balraforgató alakban (az amino-metil-csoporthoz viszonyított) cisz- vagy transz formában vagy egyéb diasztereomer formában használjuk fel. Ezek a konfigurációk a platina-komplex előállításánál megmaradnak. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy tetrahalogénezett-platina(II)-savat, két- vagy egyvegyértékű kationokkal képzett sóját vagy platina(II)-halogenidet valamely (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek (n= 2) találmány szerinti eljárással történő előállítását valamely oldószerben 10 és 80 °C közötti, előnyösen 20 és 40 °C közötti, különösen 25 és 30 ”C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként víz, 1-6 szénatomos alkanolok (metanol, etanol, terc-butanol) ciklikus éterek, mint tetrahidrofurán, dioxán, egy vagy többértékű alkoholok, telített éterei, mint etilénglikol-dimetiléter, dietilénglikol-dimetiléter, rövidszénláncú telített ketonok (aceton, metil-etilketon) aprotikus szerek, mint dimetil-szulfid vagy rövidszénláncú alifás karbonsavak (hangyasav, ecetsav) 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkü-amidjai, mint dimetü-formamid, dimetilacetamid, valamint ezeknek az oldószereknek elegyei, különösen vízzel képezett elegyei jönnek számításba. A két reakciókomponenst (platina vegyületet és a (II) általános képletű vegyületet) előnyösen ekvimoláris mennyiségben használjuk fel. A reakcióoldat pH-ja 6 és 9 közötti, előnyösen 8 kell legyen. A pH- érték beállítása különösen alkáliák, előnyösen vizes nátronlúg vagy kálilúg vagy például nátrium-karbonát hozzáadásával, ületve savak, előnyösen vizes sósav hozzáadásával történik. A pH-beállítás ioncserélők segítségével is történhet. Tetrahalogén-platina (II) vegyietekként (savak, valamint komplexek sókként) a megfelelő tetraklór, tetrabróm- és tetrajód-vegyületek jönnek számításba. Ha platina(II)-halogenideket használunk kiindulási anyagként, akkor ugyanezek a halogénatomok jönnek számításba. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
