203360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil-amino-metil-foszfonátok előállítására
HU 203360B í'oszfor-triklorid előnyös, mivel könnyen beszerezhető. A foszfor-trihalogenid hozzáadása után az oldatot 80 °C és 150 °C között melegítjük 2-4 óra hoszszat a foszfonometüezés teljessé tétele érdekében. A 80 "C és a 120 °C közötti hőmérséklet előnyös. Abban az esetben, ha a hőmérséklet túlhaladja az oldószer visszafolyatási hőmérsékletét, akkor nyomást kell alkalmaznunk, ahogy ez a szakterületen ismert. AzN-acil-csoportot könnyen lehasíthatjukazN- acil-amino-metil-foszfonsavról kívánt esetben erős ásványi savval, így kénsavval vagy hidrogén-kloriddal, való hidrolizálás útján. A hidrogén-klorid előnyös a hidrolizálás végrehajtásához. Másrészt az acilcsoportot lehasíthatjuk erős bázissal is, így alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal. Nátrium-hidroxid az előnyös bázis a bázikus hidrolizáláshoz. A bázikus hidrolízis után a terméket megsavanyítjuk erős savval, így hidrogén-kloriddal vagy kénsavval és elkülönítés után nagy kitermeléssel kapjuk az amino-metil-foszfonsavat. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákra. A leírásban és a példákban a százalékok tömeg%-ot jelentenek. 1. példa Egy 100 ml-es lombikba beviszünk 2,95 g (0,05 mól) acetamidot, 1,65 (0,055 mól) paraformaldehidet és 35 ml jégecetet. Az elegyet körülbelül 100 ’C-ra melegítjük oldat előállítása végett. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 5 perc alatt cseppenként hozzáadunk 7,9 g (0,058 mól) foszfor-trikloridot. Ezt követően az oldatot 110 °C- ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 1 óra hosszat. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 100 ml vizet, majd vákuumban 60 “C-on bepároljuk. A kapott olajat megelemezzük i P-NMR szerint. Az elemzés N-acetil-amino-metil-foszfonsav jelenlétét mutatja. A kapott terméket átalakítjuk amino-metil-foszfonsawá olymódon, hogy 22 g (0,275 mól) nátriumhidroxidot adunk hozzá 50%-os vizes oldat alakjában és az elegyet 72 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután megsavanyítjuk tömény HCl-oldattal és bepároljuk, llymódon fehér színű csapadékot kapunk, amelyet felveszünk 50 ml tömény HCl-oldatban és a kivált nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. Ezután a szűrletet bepároljuk és a kapott fehér színű szilárd anyagot ioncserélő kromatográfiával tisztítjuk (Dowex 50 x 8-400), az eluálást vízzel végezzük. llymódon 4,71 g aminometil-foszfonsavat kapunk. Kitermelés 84,9%. 2. példa Az. 1. példa szerinti foszfonmetilezési eljárást megmismételjük és N-acetil-amino-mctil-foszfonsavat állítunk elő. A termékhez vizet adunk és a reakcióelegyet bepároljuk. A keletkező olajat 25 ml vízzel keverjük és a keletkező oldatot ismét bcpároljuk a maradék formaldehid és a hangyasav eltávolítása érdekében A keletkező olajhoz 60 ml tömény 3 hidrogén-klorid-oldatot adunk és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 16 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük és bepároljuk és a kapott olajat ioncserés kromatográfiával tisztítjuk. llymódon 3,8 g amino-metil-f oszf onsavat kapunk. Kitermelés 68,8%. 3. példa Egy 250 ml-es lombikba beviszünk 12,2 g (0,10 mól) benzamidot, 3,2 g (0,11 mól) paraformaldehidet és 60 ml jégecetet. Az elegyet körülbelül 90 °C-on melegítjük 1 óra hosszat oldat képzése érdekében. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hütjük és 16,4 g (0,12 mól) foszfor-trikloridot adunk hozzá egy adagban, majd az oldatot 110 *C- ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. Az oldatot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, utána 50 ml vizet adunk az elegyhez és bepároljuk. így olajos szilárd anyagot kapunk, amelyet megelemzünk. A 3lP NMR analízis N-bcnzoil-amino-metU- foszfonsav jelenlétét mutatja. A kapott terméket amino-metü-foszfonsawá alakítjuk 100 ml tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával és az elegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd ioncserés kromatográfiával tisztítjuk, llymódon 9,2 g amino-metilfoszfonsavat kapunk. Kitermelés 82,9%. 4. példa A gyenge kitermelés bemutatása érdekében karbarnátokat használunk. Egy 50 ml-es lombikba beviszünk 1,98 g (0,025 mól) metil-karbamátot, 0,79 g (0,026 mól) paraformaldehidet és 20 ml jégecetet. Az elegyet 85 °C-ra melegítjük oldat formálása érdekében és utána körülbelül 15 °C-ra lehűtjük jeges fürdőben, majd 4,11 g (0,03 mól) foszfor-trikloridot adunk egy adagban hozzá és az oldatot 1 óra hosszat 107 °C-on melegítjük. Ezen a hőmérsékleten történő melegítés után az oldatot 60 °C-on vákuumban bepároljuk és a kapott olajhoz 50 ml tömény HC1- oldatot adunk. Az elegyet visszafolyatás közben melegítjük körülbelül 14 óra hosszat és utána ismét bepároljuk vákuumban 60 °C-on. Ezesetben nehéz olajat kapunk, amelyet ioncserével tisztítunk. Ilymódon 1,0 g amino-metil-foszfonsavat kapunk. Kitermelés 36%. A találmány szerinti eljárást specifikus eljárásváltozatokkal írtuk ugyan le a példákban, de magától értetődik, hogy a leírtak csupán a találmány jobb megértésének az elősegítésére szolgálnak és a szakterületen járatos szakemberek előtt vüágos, hogy változtatások lehetségesek az oltalmi körön belül, amennyiben nem lépjük túl annak határát. 5. példa 100 ml-es lombikba 2,95 g (0,5 mól) acetamidot, 1.65 g (0,055 mól) paraformaldehidet és 35 ml jégecetei mérünk. Az elegyet 1 éjszakán át 50 ”C hőmérsékleten melegítjük. A keletkezett oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 7,9 g (0,058 mól) foszfor-trikloridot csepegtetünk hozzá 5 perc alatt. Ezután az oldatot 80 °C-ra melegítjük, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet szobahőmérséklet4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
