203359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfo-vegyületek, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203359B nol és 0,41 diklór-metán elegy ében felvesszük. A keletkezett szuszpenzióhoz erős keverés közben 4 mól kálium-karbonát 11 vízzel készített oldatát adjuk. A kétfázisú reakcióelegyhez dimetil-szulfátot (4 mól) csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 40 °C fölé. A reakció a csepegtetés után 60 perccel teljesen lejátszódik (követés: vékonyréteg-kromatográfiával, kloroform-metanol — 25%-os ammónia-oldat 50:50:5 térfogatarányú rendszerben, Rf-érték0,3).Afázisok20 °C-on történő elválasztása után a terméket a felső fázis tartalmazza. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a viszkózus maradékot szüikagélen kromatografáljuk (Merck. Art. 7733, 60 jelű szilikagélen, szemcsenagyság 0,2- 0,5 mm). Kromatográfia 2 kg szilikagélt keverünk össze 200:15:1 térfogatarányú kloroform-metanol — 25%-os ammónia-oldat eleggyel, és egy kromatograf áló oszlopba töltjük. A viszkózus olajat 80 ml fenti oldószere - légyben oldjuk, és a nyersterméket az oszlopra töltjük (az oldhatatlan alkotórészeket előzőleg kiszűrjük). Növekvő polaritású futtatószerrel eluálunk, míg a szennyeződéseket ki nem mossuk. A terméket végül 50:50:1 térfogatarányú kloroform-metanol - - 25%-os ammónia-oldat eleggyel eluáljuk. Az egyesített eluátumokat forgóbepárlóban bcpároljuk, és a maradék vizet toluollal távolítjuk el. A maradékot 600 ml diklór-metánban felvesszük, és 4 1 acetont adunk hozzá. A -20 °C-on kiváló kristályos anyagot hideg acetonnal, majd pentánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. l-hexadecil-propándiol-(l,2)-foszfokolin (molekulatömeg: 483,7). Rf-érték: 0,1. Elemanalízis: számított: C: 59,60, H: 11,25, N: 2,90, P: 6,40%, mért: G 59,47, H: 11,18,N:2.73,P:6,31%. l-oleil-propándiol-(l,2)-foszfokolin +H2O (molekulatömeg: 509,7). Rf-érték: 0,15. Elemanalízis: számított: C: 61,27, H: 11,07, N: 2,75, P: 6,08%, mért: Gól,18,H: 11,03, N: 2,65, P: 6,05%. Hasonló módon állíthatjuk elő a megfelelő tetradecil-, oktadecil- és eikozil-származékokat. 3. példa l-Hexadecil-propándiol-(l,2)-foszfo-(N-metil) -etanol-amin (foszforilezés foszforoxi-kloriddal, 2. foszforilezés a keletkezett foszforsav-dikloriddal, metanolízis, LiBr hasítás, aminálás) Az első foszforilezést az 1. példában leírtakhoz hasonlóan végezzük. A körülbelül 1 mól 1-hexadecil-propándiol-(l,2)-foszforsav-dikloridot tartalmazó reakcióelegyet közvetlenül továbbreagáltaljuk úgy, hogy 1,5 mól bróm-etanol és 1,8 mól trietilamin 1,5 1 tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérsékletet állandó keverés közben 30 °C-ra emeljük. A inetanolízishez 10 mól metanolt használunk, és 30 perc múlva a reakcióelegyet feldolgozzuk. 1,5 1 hexánt és 1,5 1 vizet adunk hozzá, jól kirázzuk, és a felső, hexános fázist elválasztjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajos maradékhoz 2 mól lítium-bromid 1,5 1 etil-15 metil-ketonnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át forraljuk visszafolyatás közben, majd a demetilezést befejezzük. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékhoz 1 1 metanol, 1 1 víz és 1 1 kloroform elegyét adjuk, jól kirázzuk, és az alsó, kloroformos fázist használjuk, mely a terméket tartalmazza. Az oldószert eltávolítjuk, 500 ml klorof ormot, majd 500 ml etanolt adunk hozzá, mely 1 mól metil-amint tartalmaz. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, a reakcióedényt csiszolatos dugóval lezárjuk, és a feldolgozást 24 óra múlva végezzük. Először az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 11 kloroform, 11 metanol és 1 Ívíz elegyével jól kirázzuk. A fázisok elválasztása után az alsó, klorof ormos fázist vesszük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A termék tisztítását kromatografálással végezzük (lásd a 2. példát). l-hexadecil-propándiol-(l,2)-(N-metil)-etanol -amin (molekulatömeg: 437,6). Rf-érték: 0,3. Elemanalízis: számított: C: 60,39, H: 11,06, N: 3,20, P: 7,08%, mért: C 60,34, H: 10,93,N:3,14,P:7,00%. Ehhez az eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a tetradecil-, oktadecil-, olcil- és eikozil-származékokat is. 4, példa l-Hexadecil-propándiol-(l,2)-foszfo-(N,N-di metil)-etanol-amin (Foszforilezés foszforoxi-kloriddal, 2. foszforilezés a képződött foszforsav-dikloriddal, metanolízis, LiBr-hasítás, aminálás) A reagáltatást, feldolgozást és tisztítást a 3. példában leírtakhoz hasonlóan végezzük. Természetesen az aminálás 2 mól dimetil-amin jelenlétében történik. l-hexadecil-propándiol-(l,2)-(N,N-dimetil)-et anol-amin (molekulatömeg: 451.6). Rf-érték: 0,45. Elemanalízis: számított: C61,17, H: 11,16, N: 3,10, P:6,86%, mért: C: 61,09, H: 11,04, N: 3,02, P: 6,75%. Ehhez az eljáráshoz hasonlóan állíthatjuk elő a tetradecil-, oktadecil-, oleil- és eikozil-származékokat is. 5. példa 1 -Hexadecil-propándiol-(l ,2)-foszfo-(N,N,N-t rimetil)-alkanol-amin +1 H2O A reagáltatást, feldolgozást és tisztítást a 3. példában leírtakhoz hasonlóan végezzük. Természetesen a második foszforilezésnél bróm-etanol helyett a megfelelő bróm-alkanolokkal reagáltatunk, hogy az aminálási lépésben a megváltozott foszfor-nitrogén távolságú kívánt szerkezetekhez jussunk. Az aminálási lépésben a trimetil-ammónium-vegyületek szintézisénél a reakciót 2mól trimetil-amin jelenlétében végezzük. Az alkanol-aminok előállítása céljából 500-500 ml kloroformot és etauolt, valamint 25%-os ammónia-oldatot (150 ml) elegyet adunk a reakciókeverékhez. A terméket a 3. példában leírtak szerint feldolgozzuk és tisztítjuk. l-hexadecil-propándiol-(l,2)-foszfo-(N,N;N- trimetil)-butanol-amin + 1 H2O (molekulatömeg: 511,7). 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
