203359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfo-vegyületek, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 203359B nél, patkányoknál 10 mg/kg dózist alkalmazva, a tumor növekedését akadályoztuk meg, nagyobb dózist alkalmazva a daganat teljes eltűnését értük el. \ legalacsonyabb, már hatásos dózis a megadott állatkísérletekben például 5 mg/kg orális, és 5 mg/kg intravénás adagolás esetén. A hatás elérésére általános dózistartományként (a fent említett állatkísérletekben) orális adagolás esetén 5-50 mg/kg, főként 15-32 mg/kg dózis, intravénás adagolás esetén 5-50 mg/kg, főként 15-32 mg/kg jön számításba. A találmány szerinti vegyületek hatásiránya az ismert gyógyszer hatóanyag, a Tamoxifen hatásához hasonlítható, azonban ehhez főként a kvöetkező különbségek sorolandók: a hatás erősebb és hoszszabb ideig tart, mint a Tamoxifen hatása, A találmány szerinti vegyületek számításba jöhetnek az emlőrák, és más, embereknél előforduló rákos megbetegedések kezelésére. A gyógyászati készítmények általában 5- 2000 mg, például 10-400 rng találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás történhet például tabletta, kapszula, pirula, drazsé, csepp, kenőcs, zselé, krém, púder, hintőpor, aeroszol vagy folyadék alakjában. Folyadék alakjában történő felhasználásra például a következők jönnek számításba: olajos vagy alkoholos illetve vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Előnyös adagolási formák a tabletták, melyek 40-400 mg, továbbá az oldatok, melyek 0, l-5% ha tóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti hatóanyagok egyes dózisai például a következők lehe tnek: a) orális adagolásra alkalmas készítmények esetén 5-100 mg/kg testtömeg, előnyösen 15-50 mg/kg testtömeg, b) parenlerális adagolásra alkalmas készítményeknél (például intravénás, intramuszkuláris adagolásnál) 5-100 mg/kg testtömeg; c) a bőrre vagy nyálkahártyára lokálisan adagol ható készítmények esetén (például oldat-, elixir-, emulzió-, kenőcs és más hasonlók alkalmazásánál) 50-200 mg, előnyösen 80-1500 mg. (A dózisok mindenkor a szabad bázisra vonatkoznak.) Például naponta 3x1, 40-400 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta vagy például 1-5 alkalommal történő 1 -5 ml, 50-250 mg hatóanyagot tartalmazó intravénás injekció adagolása ajánlható. Orális adagolás esetén a minimális napi dózis például 120 mg; a maximális napi dózis orális adagolás esetén nem kell, hogy 100 mg/kg testtömeg felett legyen. A találmány szerinti vegyületek akut loxicitása egereiméi [LD50 mg/kg értékkel kifejezve; Miller és Tainter módszere szerint: Proc. Soc. Exper. Biol, a Med., 57, (1944), 261], például orális adagolás esetén 200 és 400 mg/kg testtömeg között van. A gyógyászati készítmények az embergyógyászatban, állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban egymagukban vay más, gyógyászatiig aktív anyagokkal együtt alkalmazhatók. A találmány tehát új vegyieteket és új gyógyszert szolgáltat tumorok kezelésére, és ebben az esetben nemcsak egy további tumor elleni szerről van szó, hanem elsősorban klinikai kísérletekkel 13 igazolt, topikus felhasználásnál is hatásos szerről. Ezáltal a tumor-betegek kezelésére új lehetőségeket nyit. A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt. Amennyiben mást nem adunk meg, a példákban megadott Rf-értékeket ldoroform:metanol:25%-os ammóniuin-hidroxid 65:35:5 térfogatarányú futtatószerrel, azaz egyfázisú rendszerben mértük. 1. példa l-Hexadecil-propándiol-(l,2)-foszfo-etanol-a min (foszforilezés foszfor-oxi-kloriddal, a foszforsav-diklorid gyűrűzárása etanol-aminnal és gyűrűnyitás) l-hexadecii-propándiol-(l,2)-t (1 mól) és trietilamint (1,8 mól) oldunk 1,51 tetrahidrofuránban, és keverés közben foszforoxi-klorid (1,2 mól) 120 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához csepegtetjük úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 25 °C fölé (hűtés jégfürdővel). A reakció a csepegtetés után 30 perccel, a hőmérsékletet 25 °C-on tartva befejeződik (követése: vékonyréteg-kromatografálással éterben: Rf-értékek: a kiindulási anyagé 0,9 és a reakcióterméké vízzel történő hidrolízis után 0,0). A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióedényben a hőmérséklet 65-70 °C-ra emelkedjen. Ekkor a gyűrűképződés tel jesen lejátszódik (követése: vékonyrétcg-kromatográfiával, éterben, Rf-érték: 0,2). A kiváló trietil-amin-hidrokloridot szűrjük, ésaszűrlethez 40-50 "C-on 1,5 1 2 n hangyasavat adunk. 15 perc múlva befejeződik a gyűrű nyitása (követése: vékonyréteg-kromatográfiával éterben, Rf-értéke: 0,0; Rf-érték kloroform-metanol-ecetsav-víz, 100:60:20:5 térfogatarányú elegyben 0,8). A reakcióelegyet -20 °C-ra hűtjük le, a terméket — mely legnagyobbrészt tiszta alakban válik ki — szűrjük. 1 -hexadecil-propándiol-(l ,2)-foszfo-etanolam in (molekulatömeg: 423,6). Rf-érték: 0,4. Elemanalízis: számított: C: 59,55, H: 10,95, N: 3,31,P: 7,31%, mért: C: 59,43, H: 10,86, N: 3,26, P: 7,21%. l-oleil-propándiol-(l,2)-foszfo-etanolamin (molekulatömeg: 449,6). Rf-érték: 0,45. Elemanalízis: számított: C:61,44,H: 10,76,N:3,12,P:6,89%, mért: C:61,29,H: 10,62, N: 3,03, P: 6,59%. Ezenkívül hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: l-tetradecil-propándiol-(l,2)-foszfokolin, Rfértck:0,2; l-oktadecil-propándiol-(l,2)-foszfokolin, Rférték: 0,15; l-eikozil-propándiol-(l,2)-foszfokolin, Rf-érték:0,15; 1 -cisz-11 -hexadecenil-propándiol-(l,2)-foszfo kolin Rf-érték: 0,15. 2. példa l-Hexadecil-propándiol-(l,2)-foszfokolin, + 1 H2O (az 1, példa termékének metilezése) Az 1. példában leírtak szerint előállított kristályos termék 1 mólnyi mennyiségét 1,212-propa-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
