203359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfo-vegyületek, és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU203359B hetjük az alkilezést tetraalkil-ammóniumsók (főként halogenidek) jelenlétében, alkáli-hidroxidckkal együtt, 0 “C és 100 °C, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten, egy aprotikus oldószerben vagy akár kloroformban, vagy metüén-kloridban. Aprotikus oldószerekként a következők jönnek számításba: tercier amidok (dimetil-formamid, N-metü-pirrolidon, hexametü-foszforsav-triamid), dimetil-szulfoxid, acetonitril, dimetoxi-etán, aceton, tetrahidro-furán. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek kifejezett citotoxikus hatásossággal rendelkeznek, melyet in vivo, patkányokon kémiai úton indukált emlőráknál, valamint in vitro leukémiasejteknél sejtkultúrában bizonyítottunk. Ezenkívül klinikai kísérletben emlőrákos betegeknél a bőráttétel topikus kezelése teljes gyógyulást eredményezett. Főként topikus adagolásra, de más adagolási módra is alkalmas gyógyászati készítmények egy különösen előnyös előállítási eljárása szerint az (I) általános képletű vegyületeket legalább egy alkilglicerinnel — mely az alkilcsoportjában 3-12 szénatomot tartalmaz, mely a glicerin primer vagy szekunder hidroxilcsoportjának egyikével kapcsolódva étercsoport alakjában lehet jelen — keverjük. Az ilyen jellegű alkil-glicerinek szinergetikusan és a szövet-penetrációs tulajdonságok fokozásával javíthatják az (I) általános képletű vegyületck hatását. Erre a célra előnyösek a 3-9 szénatomot tartalmazó alkil-glicerinek egymagukban vagy keverékként. Különösen előnyös egy olyan keverék, mely nonilglicerint, hexil-glicerint tartalmaz, mely alkotórészek körülbelül azonos mennyiségben vannak jelen, emellett a keverék célszerűen még vizet is tartalmaz, körülbelül az egyes alkotórészekkel azonos mennyiségben. Egy ilyen jellegű nonil-glicerinből, hexil-glicerinből, propil-glicerinből és vízből álló keveréket (mennyiségi arány 1:1:1:1) a következőkben „Kaskade” elnevezéssel jelölünk. A Kaskade keverék 1 ml-ében levő (I) általános képletű vegyüld mennyiségét indexszel jelöljük úgy, hogy a mlenként 5 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazó oldat jelölése Kaskades, ml-enként 200 mg (1) általános képletű vegyületet tartalmazó Kaskadeoldat jelölése: Kaskade200- Az alkil-glicerinek előállítása például a DE-OS 33 43 530.8 számú NSZK- beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények topikus adagolásra különösen alkalmasak. Bőrtumorok illetve bőráttételek kezelése ezekkel a gyógyszerekkel úgy történik, hogy az illető bőrfelületet Kaskades-től Kaskade200-ig terjedő jelű készítménnyel naponta két-háromszor bedörzsöljük. Káros mellékhatás nem volt megfigyelhető olyan betegeknél sem, akiket három hónapon át kezeltek. A bőráttétcl visszahúzódását a bőr normalizálódása kíséri, melyet szövetmetszetekkel egyértelműen tudtunk bizonyítani. Több olyan női betegnél, akiknél bőráttétel lépett fel, az ilyen kezelés eredményeként az emlőrák-bőráttétel teljes eltűnése volt megfigyelhető. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó Kas-11 kades—Kaskade200 alakra feldolgozott szerek topikusan nagy bőrfelületre történő bedörzsöléssel belső tumorok, illetve áttételek kezelésére is alkalmasak. A bőrön át történő reszorpció révén ennél terápiásán hatásos vérszint érhető el. Ennek az adagolási módszernek előnye az, hogy a Kaskades— Kaskade200 készítményeket a bőr probléma nélkül tolerálja. A találmány szerinti Kaskades—Kaskade200 oldat-alakú előnyös készítmények nagyon alkalmasak rektálisan adagolható kúpok készítésére. Ezekkel is jól kezelhetők a belső tumorok ületve áttételek. A találmány szerinti gyógyászati készítmények egy másik felhasználási módja, hogy azokat előre kialakított testüregekbe csepegtetik. Ez a felhasználási mód különösen alkalmas mellhártyarák, rosszindulatú ascytes, rosszindulatú perikardiális nyílások és hólyagrák kezelésére. Ezekben az esetekben az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó tumor elleni szereket egymagukban vagy a szokásos hordozó- és hígítószerekkel együtt, főként Kaskade-val együtt használjuk. Rendszeres adagolásra az orális vagy intravénás adagolás is számításba jön. Orális adagolásra az (I) általános képletű vegyületeket célszerűen ivóoldat alakjában alkalmazzuk. Hordozóanyagként például a tej, kakaó, gyümölcslé vagy ivóvíz alkalmas. Patkányoknál alkalmazott 20, 40 és 60 mg/kg testtömeg napi dózis hexadecil-foszfokolin és oleil-foszfokolin felhasználásával a kémiailag előidézett emlőrák teljes visszafejlődését eredményezte. Emellett bebizonyosodott, hogy ezek a vegyületek hatásosabbak és gyógyászatilag összeférhetőbbek, mint az l-oktadecil-2-metil-racglicero-3-foszfokolin. Az ezeknél a kísérleteknél akalmazott tumor-modell úgynevezett kemény modell. Ez azt jelenti, hogy ezeken a modelleken megállapított eredmények legtöbb esetben emberi helyzetekre is átültethetők. A találmány szerinti vegyületeket intravénás infúziós terápiára, intravénás adagolással történő felhasználásra célszerűen fiziológiai konyhasó-oldatban alkalmazzuk. Emellett más infúziós oldatokat is alkalmazhatunk. a találmány szerinti gyógyászati készítmények különböző adagolási módjait kombinálva is alkalmazhatjuk, mivel a kivételes topikus elviselhetőség következtében a bőrbe történő bedörzsölést más adagolási módszerekkel is kombinálhatjuk. Egy további, különösen bevált hordozókeverék az (I) általános képletű vegyületek számára 4 tömegrész vizet, 4 tömegrész propil-glicerint és egyaránt 2-2 rész hexil-glicerint és nonil-glicerint tartalmaz. A találmány szerinti gyógyászati készítményeknek, a különösen előnyös Kaskades—Kaskade200 készítmény alakjában, több hónapon át topikus adagolással történő felhasználás a mutatta, hogy a lokális toxieitás — hasonlóan, műit az acetil-szalicílsav felhasználása esetén — a bőr erősebb hámlására korlátozódik. A találmány szerinti vegyületek jó hatást mutattak patkányokon 7,12-dimetil-benzantracénnel előidézett emlőrák kezelésénél. így például a fent említett kísérleti módszerek12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
