203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 'H-NMR színkép (DMSO) ppm H,;C=CH2 4,47-5,07 F és =NOCH2 H7 béta-laktám 5,63-7,05 H, CHtN" 5,94-6,24 5 H5, tiazol 6,88 H, CH-CH2, tiofén 7,90-7,98 8,30-8,37 A (86) képlet szerint Az 'H-NMR színkép adatait a (86) képlet mutatja. 10 210. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2- -butenil-oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-l-aza-4-tia- 15 -biciklo[4,2,0]okt-2-jén-2-karbonsav-(trifluor•acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 1) Kapcsolás 0,340 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-butaniloxi)-imino-ecetsav [amelynek kétharmad része (E)- 20 izomer, egyharmad része (Z)-izomer], 3 ml aceton, 0,104 ml trietil-amin és 0,136 g tozil- klorid elegyét közömbös atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 45 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,164 g [(6S)-(7S)]- 7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4- 25 tia-biciklo[4,2,0]okt-2- én-2-karbonsav-(l,l-dimetiletil)-észter, 1 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 1 ml víz és 1 ml aceton keverékét, majd 20 °C-on 1 órán át keveijük. Ekkor az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklór- 30 metánt adunk, további keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 360 mg tömegű maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az el- 35 uálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú eleggyel végezve 260 mg várt terméket kapunk. 2) Hidroxilbázis-csere 160 mg előző 1) pontban kapott alkoholszármazék, 40 3 ml diklór- metán és 115 mg tieno[2,3-b]piridint közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtünk, és 10 perc alatt 1,5 ml 4,2 térfogat%-os diklór- metános trifluormetán-szulfonsav-anhidrid-oldatot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet előbb 30 percig -70 'C-on keverjük, 45 majd további 30 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -70 °C-ról -20 °C-ra hagyjuk növekedni. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór- metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezve 50 mg ho- 50 zammal kapjuk a várt vegyületet. UV színkép (etanol) Max. 238 nm £1-511 e-42 700 Max. 296 nm £1-258 e-21 500 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 240 nm £1-465 e-38 800 Max. 294 nm £1-283 e-23 600 'H-NMR színkép (DMSO), ppm A kettős kötés következtében fellépő E és Z izomerek H, CH3-C H, CH2-S Hs H, OCH2-C-1,60 3,06-3,2 4,02 4,49 (d) és 4,63 (d) Etilén H-ek és H7, béta-laktám H, CHtN* H5, tiazol H, S-től a- és ß-helyzetbeii H, N-től ß-helyzetben Egyéb aromás H-ek 5,51-5,78 6,01 (d) - 6,20 (d) 6,78-6,79 7,91 (d) - 8,31 (d) 8,20 (dd) 9,20. Az előző 1) pontban (kapcsolási reakcióban) kiindulóanyagként alkalmazott 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-butenil-oxi)- imino-ecetsav [amely kétharmad rész (E)-izomert és egyharmad rész (Z)-izomert tartalmaz] az alábbi módon állítható elő. 1) A szabad oxim alkilezése 1,8 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)ecetsav, 18 ml tetrahidrofurán és 450 mg kálium-tere - butanolát keverékét 10 percig 5 °C-on keveijük, majd 1 ml krotil-kloridot adunk hozzá, és a keverést 20 °C- on 1 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet jégvízbe önjtük, és keverés közben a pH értékét 0,5 mólos, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldat hozzáadásával 6-ra állítjuk. Ekkor éterrel extraháljuk, a kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az 1,8 g tömegű maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást diklór-metánnal végezzük. így 860 mg hozammal kapjuk a várt terméket. 2) Az etil-észter hidrolízise 0,134 mg előző 1) pont szerint előállított etilészter, 0,5 ml dioxán, 0,5 ml 96 %-os etanol és 50 mg kálium-hidroxid elegyét közömbös atmoszférában 20 °C- on 3 órán át keverjük, majd 0-5 *C- ra hűtjük, vizet és 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, amíg a pH 1-re beáll, a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük és vákuumban kálium-hidroxid fölött megszárítjuk, így 111 mg hozammal kapjuk a várt terméket. 3) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 50 mg előző 2) pontban kapott termék és 200 pl trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 2 órán át keverjük, majd 3 ml étert lassan hozzáfolyatunk, a keverést folytatjuk, utána a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 36 mg várt terméket kapunk. 'H-NMR színkép (DMSO), ppm H, OCH2 (rezolválás: 2/3, 1/3), 4,52-4,61 55 H, CH-CH etilénes 5,52-5,85 Hs, tiazol szín 6,85-6,92 Aromás H-ek 7,05-7,39 H mozgékony 9,01 60 98
