203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 211. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2- -fluor-2 -propenil-oxi )-imino-acetamido]-3 - -(tieno[3,2-c]piridin-5-ium-metil)-8-oxo-l -aza-4- -tia-biciklo[4,2,0Jokt-2-én-2-karbonsav-jodid-(trifluor-acetát) előállítása 1) Hidroxil-jódcsere 250 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2- -tritil-amino-4-tiazilil)-(2-fluor-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)- észter, 5 ml diklór-metán, 245 mg tetrabutil-ammónium-jodid és 0,146 ml 2,6-lutidin elegyét közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtjük, és keverés közben 0,20 ml 50 %-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot adunk hozzá, és a keverést -70 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 60 percig folytatjuk. Ezután vákuumban - 10 °C-on szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével végezzük, s így 225 mg várt terméket kapunk. 2) Jódbázis-csere 120 mg előző 1) pontban kapott jódszármazék, 3 ml acetonitril és 56 mg 7-metil-tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk vákuumban, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 92:8 arányú elegyével végezve 0,088 g várt terméket kapunk. 3) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 88 mg 2) pontban kapott termék, 0,50 ml trifluorecetsav és 0,04 ml víz elegyét nitrogénatmoszférában 20 °C-on 2 órán át keverjük, utána lassan 3 ml étert folyatunk hozzá, a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, mossuk, és szárítjuk. így 42 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Max. 239 nm £1-670 e-54 700 Max. 295 nm £1-235 e-19 800 Inflexió 360 nm £1-86 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 241 nm £1-651 e-53 800 Max. 285 nm £1-265 e-21 600 'H-NMR színkép (DMSO), ppm He és CH2S 3,07-4,09 H, CH:0 és CH-CH2 4,6-4,83 H7 és H, CH2N* 5,64-5,97 H5, tiazol 6,81 H5 és He 8,05 8,44 He és H7 8,80-8,88 H3 9,25 H5, tiazol 6,78-6,79 H mozgékony 7,27 és 8,57 212. példa 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)• -acetamido]-3-( tieno[3,2-b]piridin-4-ium-metil)-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) előállítása 1) A kvatemer ammóniumcsoport kialakítása 0,411 g [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 4 ml acetonitril és 0,15 g 7- metil-tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 50 °C-on keverjük, majd lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A reakcióelegyhez diklór-metánt és 0,1 n vizes sósavoldatot adunk, és átkeverés után dekantáljuk, majd diklór-metánnal extraháljul. A kivonatot vákuumban szárazra pároljuk, és a 0,56 g maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezve 0,294 g várt terméket kapunk. IR színkép (kloroform) cm'1-C-NH 3403 C-C ( 1596 CZN 1568 amid-II t 1525 C-0 béta-laktám 1784 Egyéb C-0 1703 1675 Me, terc-Bu 1370 ’H-NMR színkép (CDCh), ppm H, Me, terc-Bu 1,5 H, piridin Me 2,89 h js. í s 3,05-3,83 1 N Hé 4,15 h7 5,6-5,7 (J-5) S »■ % f 5,73-5,89 16,17-6,33 H5, tiazol 6,64 H, Oj-CN-H 7,07 H, 03 7,32 A (87) képlet szerint. Az 'H-NMR színkép adatait a (87) képlet ábrázolja. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 0,275 g előző 1) pontban kapott termék és 2,8 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét 20 “C-on 1 órán át keverjük, s utána 28 ml étert lassan hozzáfolyatunk, keverés után a csapadékot szüljük, mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,2 g várt terméket kapunk nyers formában. 3) A belső só kialakítása 0,2 g előző 2) pontban kapott termék, 1 ml 1 mólos vizes trietil- amin-karbonát-oldat és 1 ml acetonitril elegyét teljes oldódásig közömbös atmoszférában keverjük, s utána 2,5 cm méretű, RP 18 szilikagéllel töltött „Inox” oszlopon kromatografáljuk 20 ml/perc áramlási sebességgel. Az eluálást gradiens módszerrel végezzük olyan desztillált vízzel, amely 5 %-tól 20 %-ig növekedő koncentrációban acetonitrilt tartalmaz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 99
