203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 208. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-acetát)-( tr ifluor-metán-szulfonát) előállítása 1) Kondenzáció a bázissal 1 g 3-(hidroxi-metil)-7-[(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia- biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-( 1 ,l-dimetil-etil)-észter, 10 ml diklórmetán és 0,2 ml tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtjük, 0,28 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá, utána -20 °C-on 15 percig keverjük, majd a reakcióelegyet 0,1 n vizes sósavoldatba öntjük, és további keverés után dekantáljuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vákuumban szárazra pároljuk, és az 1,57 g tömegű maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezzük, és így 389 mg hozammal kapjuk a várt terméket. IR színkép (kloroform) cm-1 Szekunder amid NH 3402 C-C 1598 1526 C-N 1586 CO béta-laktám 1789 1571 C-0 1703-1670 1492 ‘H-NMR színkép (CDCI3) ppm H, terc-Bu 1,47 H a (81) képlet szerint H, N-OMe 4,0 h6 4,2 H, a (82) képlet szerint Hs, tiazol szín 6,6 H, O3 C-NH 7,2 H, O3 C 7,3 A (83) képlet szerint. Az 'H-NMR színkép adatait a (81), (82) és (83) képletek ábrázolják. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 157 mg elózó A lépés 1) pontjában kapott termék és 1,5 ml 10 % vizet tartalmazó trifluor-ecetsav elegyét 20 “C-on 1 órán át keverjük, majd lassan 15 ml étert folyatunk hozzá, és utána 20 °C-on további 1 órán át keverjük. A csapadékot szűrjük, mossuk, és vákuumban teljesen beszárítjuk. így 116 mg hozammal kapjuk a várt terméket, op. 200 °C körül (bomlás közben). UV színkép (etanol) Max. 238 nm e-42 400 Max. 295 nm e-21 200 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 230 nm e-38 900 Max. 292 nm e-23 600 Inflexió 314 nm 'H-NMR színkép (D2O + CDI), ppm H, a (81) képlet szerint 3,28-3,35 H, N-OMe 4,06 Hs 4,23-4,26 H7 5,75-5,71 H a (84) képlet szerint Hs, tiazol szín 7,15 A (85) képlet szerint Az 'H-NMR színkép adatait a (84) és (85) képletek ábrázolják. B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása 159 mg előző A lépés 2) pontjában kapott termék, 1,5 ml 1 mólos vitrietil-amin-karbonát-oldat és 1,5 ml acetonitril elegyét közömbös atmoszférában teljes oldódásig keverjük, majd 2,5 cm méretű „inox” oszlopon kromatografáljuk, amely RP 18 szilikagélen van töltve; az eluálást gradiens módszerrel végezzük (95 víz és 5 acetonitril aránytól 80 víz és 20 acetonitril arányig) 20 ml/perc áramlási sebességgel. A megfelelő frakciót liofilizálva 79 mg hozammal kapjuk a várt terméket. A kapott termék jellemzői megegyeznek a 207. példa B lépésében kapott termékével. 209. példa l(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor•2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[2,3-b]piridin-7-ium-metil)-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 1) Hidroxilbázis-csere 140 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2- tritil-amino-4- tiazolil)-2-(2-fluor-2-propeml-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l- aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)- észter, 4 ml diklórmetán és 100 mg tienopiridin elegyét közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt 0,220 ml 25 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metánszulfonsav-anhidrid- oldatot adagolunk hozzá, majd 60 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -70 °C-ról -30 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután vákuumban, -20 °C-on szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást előbb diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével, majd diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével végezzük, és így 130 mg hozammal kapjuk a várt terméket. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 130 mg előző 1) pontban kapott termék, 0,63 ml trifluor-ecetsav és 0,04 ml víz elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd lassan 4 ml étert folyatunk hozzá, és a keverést tovább folytatjuk. A csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk, s így 86 mg hozammal kapjuk a várt terméket. UV színkép (etanol) Max. 238 nm £1-515 e-43 200 Max. 296 nm £1-249 e-20 900 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 240 nm £1-950 e-37 700 Max. 293 nm £1-265 e-22 200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 97
