203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2- -propinil-oxi-imino)-acetamido] -3 - -(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 112 mg ezen példa B lépésében kapott vegyület és 1,6 ml 66 %-os vizes hangyasavoldat elegyét közömbös atmoszférában 2 órán át 65 °C-on melegítjük, majd szűrjük, a szűrlethez kevés vizet és etanolt adunk, és utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz ismét kevés vizet és etanolt adunk, és vákuumban ismét szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot metanolban oldjuk, és vákuumban szárazra pároljuk, a lepárlási maradékhoz etil-aceátot és étert adunk, keverés után a csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. így 67 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,55 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével). 'H-NMR színkép (DMSO), ppm H5 tiazol szín 6,85 H, NH2 7,3 H, tiofén 7,90-8,0 H, piridin 8,3-8,4 8,2 (1H) 2H mozgékony 9,1-9,2 (1H) 9,30-9,33 (1H) 4,7 h7 5,6 H, CHjN3 6,0-6,1 IR színkép (Nujol) NH/OH általános abszorpció C= CH 2120 cm1 laktám C-0 1773 cm-1 aromás i r 1160 cm1 amid-II i ' 1578 cm-1 tiazol i (_ 1535 cm-1 konjugált rendszer tfo-1030 cm-1 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 241 nm £1-527 e-37 100 Max. 293 nm £1-314 e=22 100 Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként alkalmazott 5zín-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(propinil-oxi)-imino-ecetsav a következőképpen állítható elő: a) Alkilezés 1 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez közömbös atmoszférában 0 °C-on keverés közben 5 perc alatt 0,115 g nátrium-hidridet adunk (50 %-os vazelinolajos diszperzió alakjában), majd keverés közben hozzácsepegtetünk 0,235 ml propargil-kloridot, és utána 0 °C-on 30 percig, majd 20 "C-on 16 órán át keverjük. Ekkor vizet adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. A kivonatot vákuumban szárazra párolva 1 g várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában használunk fel a hidrolízishez. b) Hidrolízis 1 g előző a) lépésben kapott észter, 7 ml dioxán, 7 ml etanol, 1,7 ml víz és 0,16 g nátrium-hidroxid elegyét 75 percig 55 °C-on keverjük, utána vízbe öntjük, és a pH értékét 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával 2-re állítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük, diklórmetánban oldjuk, az oldatot szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 502 mg várt terméket kapunk. IR színkép (kloroform) -C-NH 3400 cm'1-C= CH 3308 cnr1 tartomány C=0 1731 cm1 C-C 1624 cnr1 C-N 1592 cm"1 C 1557 cm-1 \ 1529 cm-1 1 1494 cm-1 'H-NMR színkép (DMSO), ppm H, s CH 3,44-3,48-: H, OCH2 4,66-4,70 Hj, tiazol szín 6,8 H, O3-C 7,3 H mozgékony 8,8 és 9,6 206. példa [(6S)-(7S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2- -propenil-oxi-imino )-acetamido]-3- -(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása A lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi-imino)-a cetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,l-dimetil-etil)-észter előállítása 575 mg Jz(n-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm- 2-propenil-oxi-imino)-ecetsav, 5 ml aceton, 0,165 ml trietil-amin és 0,215 g tozil-klorid elegyét 1 órán át 20 'C-on keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,200 g [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l- aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil -etil)- észter, 1 ml víz, 1,1 ml 1 mólos vizes nátriumhidrogén-karbonát- oldat és 2 ml aceton keverékét, és 20 °C-on 1 órán át keverjük, utána az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz diklór- metánt adunk, keverjük, dekantáljuk, a szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével végezve 388 mg várt terméket kapunk. IR színkép (kloroform) Amid NH 3404 cnr C-0 1684 cnr Amid-II 1518 cnr Béta-laktám C-0 1776 cnr Észter terc-Bu terc-Me 1369 cnr1 c-o-c 1155 cm-1 Aromás 1633 cm-' Konjugált rendszer 1584 cnr1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 94
