203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Tiazol 1527 cm'1 C-C 1492 cm1 B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- 5 -(2-bróm-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-l,l-dimetil-etil-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 190 mg ezen példa A lépésében kapott termék, 10 5 ml diklór-metán és 0,126 g tienopiridin elegyét közömbös atmoszférában 5 percig keverjük, majd -70 °C-ra hűtve 0,140 ml diklór-metános trifluor- metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk hozzá, és utána 50 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet 15 -50 °C-ra növekedni hagyjuk. Igen jó vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz keverés közben diklórmetánt adunk, majd 1 n vizes sósavoldattal mossuk, és vákuumban ismét szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán 20 és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük. így 136 mg hozammal jutunk a várt termékhez. IR színkép (kloroform) NH szabad kombinált (F) béta-1 aktám amin C-0 amid tiazol aromás NH2 def. Konjugált rendszer COi-terc-Bu C-0 terc-Bu Me C-O-C tFOUV színkép (etanol) Max. 258 nm £1-472 e-51 700 Max. 301 nm £1-197 £-21 600 UV színkép (etanol + 0,1 n NC1) Max. 237 nm £1-422 e-46 300 Max. 293 nm £1-241 e=26 400 Inflexió 285-314 nm. C lépés: [(6S)-(7S)]-szín-[7-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4.2.0]okt-2- -én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 125 mg ezen példa B lépésében kapott termék és 0,65 ml trifluor- ecetsav elegyét 2 órán át 20 °C-on keverjük, utána 3 ml étert adunk hozzá, és a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, szárítjuk. így 82 mg hozammal kapjuk a várt terméket. UV színkép (etanol) Max. 239 nm £1-512 e-46 100 Max. 298 nm £1-253 e-22 800 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 240 nm £1-457 e-41 100 Max. 293 nm £1-274 e-24 700 ‘H-NMR színkép (DMSO), ppm H, OCH2 4,7 H, -CH2 5,7 és 6,0 H7 béta-laktám cisz 5,7 H, CH2N*1 6,2-6,4 6,0-6,1 H5 tiazol szín 6,9 H7 és H8 7,90-7,97 8,31-8,37 H5 8,1-8,3 H« 9,1-9,2 H* 9,27-9,33 H, NHCO 9,3-9,4. Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként használt szín-2-(2- tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-bróm-2-propenil-oxi)-imino-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő. 1) Alkilezés 1,5 g szirt-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxiimino)-ecetsav-etil-észter és 10 ml dimetil-formamid keverékéhez 0 °C-on 0,174 g nátrium-hidridet adagolunk (50 %-os vazelinolajos diszperzió alakjában). A 25 reakcióelegyet 5 percig 0 °C-on keverjük, és utána 0,64 ml 2,3-dibróm-propánt csepegtetünk hozzá, majd a keverést 16 órán át 20 °C hőmérsékleten folytatjuk. Ekkor vizet és étert adunk hozzá, dekantáljuk, éterrel extraháljuk, és a szerves kivonatot vákuumban száraz- 30 ra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk: az eluálást diklór- metán és ciklohexán 95:5 arányú elegyével végezzük, s így 1,1 g alkilezett származékot kapunk, amelynek Rf értéke 0,5 (kifejlesztés diklór-metánnal). 35 2) Hidrolízis 1,1 g előző 1) lépésben kapott észter, 8 ml dioxán, 7 ml etanol és 0,180 g nátrium-hidroxid elegyét 90 percig 40 °C hőmérsékleten keverjük, utána a csapa- 40 dékot szűrjük, és víz jelenlétében diklór- metánban oldjuk. Az oldatot pH-2-re savanyítjuk 1 n vizes sósavoldat hozzáadásával, és dekantálás utána diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk, s így 670 mg várt terméket 45 kapunk, amelynek Rr értéke 0,1 (kifejlesztés diklórmetán és metanol 9:1 arányú elegyével). IR színkép (kloroform)-C-NH 3400 cm1 Általános abszorpciós tartomány OH 50 Tartomány: 1720, 1730 cnr1 C-N 1642 cm-1 1616 cm-1 1592 cm-1 1576 cm'1 55 1529 cm1 1494 cm1 ‘H-NMR színkép (DMSO), ppm H, -CH2 5,70-5,73 6,00-6,03 60 H5, tiazol szín 6,9 3400 cm 1 (f) 1791 cm1 1675 cm-1 1525 cm-1 1592 cm-1 1578 cm1 1496 cm1 1708 cm-1 1370 cm1 1154 cm'1 1030 cm-1 95
