203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 356 B

2

kristályos termékhez 110 ml diklór-metánt, 27 ml vizet és 2,05 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, majd erélyesen keverjük. A teljes oldás céljából 20 ml metanolt adunk hozzá, dekantáljuk, és utána diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot megszárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanolban oldjuk, és oltással megindítjuk a sav kristályosodását. Ezután az etanolt eltávolítjuk, keverés közben étert adunk a maradékhoz, a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk, így 1,534 g várt savat kapunk.

UV színkép (etanol)

Inflexió 225 nm £1-610 Inflexió 258 nm £1-219 e-10 500 Inflexió 265 nm £1-210 Infeixió 271 nm £1-198 Inflexió 293 nm £1-108 £-5200 'H-NMR színkép (DMSO), ppm H, OCHF2 6,0-7,2-8,4

H5 tiazol 7,2

H, tritil 7,4

Elemzés: A C25H19O3F2S összegképletre számítva (relatív molekulatömege 479,51)

Számított C 62,62; H 3,99; N 8,76; S 6,69;

F 7,92 %.

Talált: C 62,6; H 4,0; N 8,6; S 6,8; F 7,7 %.

205. példa

[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazplil)-2-(2- -propinil-oxi-imino )-acetamido]-3 - -(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása A lépés:

[(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-propinil)-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-2-karbonsav-( 1, l-dimetil-etil)-észter előállítása 0,49 g 2-ízm-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(propiniloxi-imino)-ecetsav, 4,9 ml aceton, 0,165 ml trietilamin és 0,215 g tozil- klorid keverékét közömbös atmoszférában 20 °C-on 1 órán át keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,265 g [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,1 ml víz,

1,4 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 2 ml aceton keverékét, majd 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az acetont lepároljuk, a maradékhoz keverés közben diklór-metánt adunk, utána dekantáljuk, és a szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; az eluáláshoz diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyét használva 423 mg terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,3 (kifejlesztés diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével).

IR színkép (Nujol)

NH/OH általános abszorpciós tartomány Béta-laktám C-0 1760 cm1

észter terc-Bu C-0 1700 cnr1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

terc-Bu Me 1368 cm1, 1154 cm'1

amid C-0 1677 cm'1

Konjugált rendszer 1590 cm'1 Amid 1580 cm1

tiazol 1530 cm1

tritil 1490 cm1

800 cm'1

UV színkép (etanol)

Inflexió 224 nm £1-422

Inflexió 237 nm £1-346

Max. 304 nm £1-215 e-16 100

UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)

Inflexió 223 nm £1-399

Inflexió 270 nm £1-205

Inflexió 285 nm £1-253

Max. 293 nm £1-272 e-2000

Inflexió 268 nm £1-264

'H-NMR színkép (CDCh), ppm

H, terc-Bu 1,5

H, CH- 2,55-2,58-2,61

H, CHj-O-N 4,86-4,89

H, SCH2

Hé

H7, béta-laktám cisz H, CH2OH H, hidroxil Hs tiazol szín H, NHCo H, NH-CO H, tritil

3,11-3,17

4,0

5,44-5,56

3.8- 3,9 4,5-4,6 3,77

6,6

6.9- 7,0

7.2

7.3

B lépés:

[(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(2-propinil-oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása

150 mg ezen példa A lépésében készült termék, 110 mg tienopiridin és 3 ml diklór-metán elegyét közömbös atmoszférában 2 percig 20 °C-on keverjük, majd -70 °C-ra hűtjük, és 0,236 ml (1,75 egyenérték) trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot csepegtetünk hozzá -75 °C-on, majd 1 órán át keverjük, miközben a hőmérsékletet -35 °C-ra engedjük növekedni. Ekkor jó vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz diklórmetánt adunk, 1 n vizes sósavoldattal mossuk, és vákumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használva 117 mg várt terméket kapunk.

UV színkép (etanol)

Max. 239 nm £1-580 e-52 200 Inflexió 265 nm £1-157 Max. 303 nm £1-228 e-22 900 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1)

Max. 228 nm £1-462 e-46 300 Inflexió 287 nm £1-250 Max. 293 nm £1-271 e-27 200

93