203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 gyével végezve 334 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,8 (kifejlesztés diklór-metán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével). UV színkép (etanol) Inflexió 223 nm £1-418 Inflexió 234 nm £1-346 Max. 306 nm £1=139 e=ll 800 Inflexió 266, 272, 280 nm UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Inflexió 220 nm £1-440 Inflexió 220 nm £1-409 Max. 280 nm £1-194 e-16 400 Max. 291 nm £1-189 e-16 000 Inflexió 302 nm £1-167 Inflexió 322 nm £1-109 Inflexió 263, 270, 275 nm. ‘H-NMR színkép (CDC13), ppm H, terc-Bu 1,6 H, SCH2 3,1 H, CH2I 4,5 H6 4,1 H, OCH2 4,76-4,82 H, -CH2 és H7 5,3-5,4 H, C (H)-CH2 6,0 Hj tiazol szín 6,7 H, C03 7,3 B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(2-propenil- oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l, 1 -dimetil-etil)-észter-jodid előállítása 160 mg ezen példa A lépésében készült jódszármazék, 2,2 ml diklór-metános tienopiridin (amely 5 ml diklór-metánban 266 mg tienopiridint tartalmaz) és 2 ml diklór-metán elegyét 20 °C-on 24 órán át keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 60 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,2 (kifejlesztés diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével). UV színkép (etanol) Max. 240 nm £1-657 e-65 400 Max. 305 nm £1-207 e-20 600 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 240 nm £1-578 e-57 500 Max. 292 nm £1-252 e-25 100 Inflexió 300 nm £1-247 C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2- -propenil-oxi- imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-c]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-jodid előállítása 45 mg ezen példa B lépésében készült termék, 0,30 ml trifluor-ecetsav és 0,03 0 ml víz elegyét 20°C- on 3 órán át keverjük, majd keverés közben 3,5 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 27 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,6 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével). UV színkép (etanol) Max. 239 nm £1-592 e-48 000 Max. 297 nm £1-204 e-16 500 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 241 nm £1=542 e-43 900 Inflexió 278 nm £1-198 Max. 290 nm £1-218 e-17 700 ‘H-NMR színkép (DMSO), ppm H, OCH2 4,6 H etilén H7 és CH2N?> 5,1-6,1 H5 tiazol szín 6,8 H2 9,8 H7 és Hg 8,9 H4 és H5 8,06-8,11 8,44-8,50 H, NHCO 9,2-9,3 204. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5,6,7,8- -tetrahdirokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása A lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása 0,905 g 5zm-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluormetoxi)-imino-ecetsav, 9 ml aceton, 0,27 ml tietilamin és 0,365 g tozil-klorid keverékét közömbös atmoszférában 45 percig 20 °C-on keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,460 g 7-amino-3-(hidroximetil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 1,6 ml 1,57 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat, 2 ml aceton és 2 ml víz keverékét, és az elegyet 65 percig 20 °C-on keverjük. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz diklór-metánt adunk, keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 15:85 arányú elegyével végezve 530 mg várt terméket kapunk. B lépés: 7-[2-(Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5,6,7,8-tetrahidrokinolínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 200 mg ezen példa A lépésében kapott termék, 4 ml diklór-metán és 0,17 ml tetrahidrokinolin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 °C-on 10 perc alatt 0,160 ml 50 %-os diklór-metános trifluor- metán-szulfonsavanhidrid oldatot csepegtetünk, majd az elegyet -70 °C- on 15 percig keverjük. Ezután az elegy hőmérsékletét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 91
