203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 -30 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és a fölös trifluor-metán-szulfonsav- anhidridet igen jó vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet, diklór-metánt és 1 n vizes sósavoldatot adunk, keverés után dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 100:5 arányú elegyével végezve 109 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,15 (kifejlesztés diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével). E terméket ebben az alakban használjuk a következő lépésben. C lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[(2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(difluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5,6,7,8- -tetrahidrokinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 109 mg ezen példa B lépésében kapott termék, 0,44 ml trifluor- ecetsav és 0,04 ml víz keverékét közömbös atmoszférában 2 órán át 20 °C-on keverjük, utána 4 ml étert adunk hozzá, a keverést folytatjuk, majd a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 74 mg várt terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,7 (kifejlesztés aceton és víz 2:1 arányú elegyével). UV színkép (etanol) Max. 220 nm £1-341 e-27 200 Max. 282 nm £1-198 e-15 800 Inflexió 295 nm £1-178 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 220 nm £1-267 e-21 300 Max. 281 nm £1-232 e-18 500 Inflexió 295 nm £1-198 ‘H-NMR színkép (DMSO), ppm A (79) képlet szerint H, CHzN* 5,7 (H2 8,77-8,81 H7 5,66 piridinl H48,36-8,44 H, CHF2 6,3-7,l-7,9 (H3 7,89-8,02 Hj tiazol szín 7,1 A tetrahidrokinolínium-egység ‘H-NMR adatait a (79) képlet mutatja. Az ezen példa A lépésében kiindulóanyagként alkalmazott Jz(n-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluormetoxi)-imino-ecetsav a következőképpen állítható elő: A lépés: szm-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-hidroklorid előállítása 1) Kondenzáció tritil-kloriddal 500 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észter és 1,5 liter dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben -35 °C hőmérsékleten 5 perc alatt 350 ml trietil-amint és 670 ml tritil-kloridot adagolunk. A reakcióelegy hőmérsékletét 40 perc alatt 0 °C-ra hagyjuk növekedni, 2,5 órán át 0 °C-on keverjük, utána a reakcióelegyet vízbe öntjük, 1 órán át keverjük (ekkor kristályosodás figyelhető meg). A csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 20 °C- on szárítjuk. így 1,1 kg hozammal kapjuk a kívánt tritilszármazékot, amely protometriás meghatározás szerint 94 %-os. 2) A hidroklorid előállítása 1,1 kg előző 1) lépésben előállított terméket 5,3 liter etil- acetátban elkeverünk, és keverés közben 0 "C és 5 °C közötti hőmérsékleten 720 ml olyan etil-acetátos hidrogén-klorid oldatot adagolunk hozzá, amely literenként 137 g hidrogén-klorid gázt tartalmaz. Kristályok képződnek; 30 percig 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 1,026 kg várt hidrokloridot kapunk. Elemzési értékei: HC1 acidimetriásan: 7,1 % (elméletileg 7,38 %) HC1 argentometriásan: 7,7 % (elméletileg 7,38 %) Nitrogén: 2,9% (elméletileg 2,83 %). B lépés: 2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi)-imino-ecetsav-etil-észter előállítása 3 g előző A lépésben előállított hidroklorid, 20 ml 2 n vizes nátronlúgoldat és 20 ml etanol elegyét 5 percig keverjük, és oldódás után a kicsapódó nátriumsót 60 ml dioxán hozzáadásával feloldjuk. Ezután a keveréken át 30 percig Freon 22 gázt (C1CHF2 gázt) buborékoltatunk, hozzáadunk 20 ml 2 n vizes nátronlúgoldatot, 20 ml etanolt és 60 ml dioxánt, és a Freon bevezetését további 30 percig folytatjuk. Ekkor nátrium-hidrogén- karbonáttal a pH értékét 9-re állítjuk, és keverés után az oldatlan részt szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz kloroformot adunk, keverés után dekantáljuk, vízzel mossuk, majd telített konyhasóoldattal kirázzuk a szerves fázist, s utána megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást benzollal végezve 0,652 g várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Max. 308 nm £1-80 e=4100 IR színkép (kloroform) C-N-OR 1141 cm’1 CHF2 1145, 1117 cm-1 OH nincsen ‘H-NMR színkép Egyezik; figyelemreméltóan: H, CH2F 5,5-6,7-7,9 ppm Hj tiazol szín 6,8 ppm. C lépés: szfn-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino)-ecetsav előállítása 2,771 g előző B lépésben kapott termék és 32 ml etanol oldatához 6 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot csepegtetünk: előbb oldat képződik, majd a várt sav nátrtiumsója kikristályosodik. A keveréket zárt helyen 4 órán át tartjuk, utána vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet és étert adunk, szűrjük, és a kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 92
