203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 és Pi jelentése egy mono- vagy diszubsztituált szénatom vagy egy szubsztituált nitrogénatom. Az eljárás szerint egy (VII) általános képlett! vegyidet hidroxilcsportját oxidáljuk, majd a kapott (X) általános képlett! vegyületet vagy egy megfelelő Witting reagenssel reagáltatjuk, és így (egy előzőekben definiált) (Ih) általános képlett! vegyületet kapunk, mely képletben Pi jelentése monovagy diszubsztituált szénatom, vagy egy szabad amint tartalmazó reagenssel reagáltatjuk, így egy olyan (IH) általános képlett! vegyületet kapunk, mely képletben Pi jelentése szubsztituált nitrogénatom. A hidroxilcsoport oxidálására előnyösen oxalil-kloridot alkalmazunk oxidálószerként és az eljárást dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre trietil-amin jelenlétében. A szabad amint tartalmazó reagensként előnyösen egy H2N-NH- csoportot tartalmazó reagenst, például hidrazint vagy szemi karbazidot alkalmazhatunk. A fenti reakciók megvalósításának módjára tanítást a kísérleti részben adunk. A találmány további tárgyát képezi a (XI) általános képlett! vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely (XI) képletben RaCONH és CO2A jelentése a fentiekben megadott. Az eljárás szerint egy (XII) általános képlett! vegyületet, mely képletben R jelentése a fentiekben megadott és Axn jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észtercsoport, egy (XIII) általános képletű, a hidroxilcsoport helyén reaktív csoportot tartalmazó származékává alakítjuk, mely (XIII) általános képletben R és Axn jelentése a fentiekben megadott és Rxm jelentése a reaktív csoport származéka, melyet fémszulfiddal reagáltatunk egy bázis jelenlétében. A fenti reakció előnyös megvalósítási módja szerint a hidroxilcsoport helyén reaktív csoportot tartalmazó származék tozil-klorid, a szén-szulfiddal történő reakció végrehajtásához alkalmazható bázis nátrium-, kálium- vagy lítium-bisztrimetil-szilil-amid. A reakció során előnyös, ha a kiindulási anyagként alkalmazott (XII) általános képletű vegyületben R által képviselt aminocsoport védett, előnyösen egy terc-butoxi-karbonilcsoporttal. A reakció befejeztével a (XIII) általános képletű vegyületet a következő reakciók bármelyikébe vagy több reakcióba vihetjük bármely sorrendben:- az RaCONH által képviselt védőcsoportot vagy védett aminocsoportot lehasítjuk, így egy olyan termékhez jutunk, amelyben RaCONH helyén szabad aminocsoport van, melyet a fentiekben leírt módon a (XIII) általános képletű vegyületté alakítunk át, mely képletben Ra jelentése R, ahol R jelentése a fentiekben megadott, a Axn képletű csoportot a szokványos módszerekkel lehasíthatjuk,- a karboxilcsoportra védőcsoportot vihetünk fel. A (XII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy H2N-CH2-CO2AX11 általános képletű vegyületet egy OHC-CH-CH-G általános képletű vegyülettel, mely képletben G jelentése 1-8 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport és egy RA-CH2-C(0)Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az így kapott (XII’) általános képletű vegyületet egy alkanol jelenlétében ózonbontásnak vetjük alá, majd a kapott (XIII’) általános képletű vegyületet redukálva a (XII’) általános képletű vegyületeket nyerjük. A fentiekben leírt eljárást a kiviteli példákkal illusztráljuk. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik nagyon jó antibiotikus aktivitással rendelkeznek a Gram-pozitív baktériumok, például a staphylococcusok, streptococcusok és különösen a penicillin- rezisztens staphylococcusok ellen. Különösen értékes a hatékonyságuk a Gram-negatív baktériumokkal szemben, például a coliform baktériumok, a klebsiella, a szalmonella és a proteus baktériumok ellen. Ezek a tulajdonságaik a találmány szerint előállított vegyületeknek és sóiknak alkalmassá teszik őket arra, hogy gyógyszerekben hatóanyagként alkalmazzuk őket a rájuk érzékeny baktériumokkal szemben, különösen staphylococcus fertőzés, mint például staphylococcusos vérmérgezés, rosszindulatú staphylococcusos arc- vagy bőrfertőzés, gennyes bőrgyulladás, fertőzött vagy gennyesedő sebek, lépfene, kötőszövetgyulladás, orbánc, akut egyszerű vagy influenza utáni staphylococcusos fertőzés, hurutos tüdőgyulladás, tüdőgennyesedés esetén. Ezeket a vegyületeket gyógyszerekként alkalmazhatjuk a coli baktériumok okozta és az ehhez társuló fertőzések esetén, például a proteus, klebsiella és szalmonella baktériumok okozta fertőzés esetén. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben különösen azok az (I’) általános képletű vegyületeknek a színizomerje alkalmas hatóanyagként, melynek képletében R’ jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben 3-5 szénatomos cikloalkil-, karaboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, piridilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal, cianocsoporttal, fenil-szulfenilcsoporttal, karboxifenilcsoporttal, legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, 2 metoxi-metilcsoporttal szubsztituált tetrahidrodioxo-pirimidinil-metil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy adott esetben legfeljebb 2 halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, Rí jelentése S-R2’ - ahol R2’ jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatommal, cianocsoporttal, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoporttal, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoporttal, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
