203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 UV színkép (etanol) Inflexió 242 nm £1-255 Max. 304 nm £1-164 e-15 700 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 267 nm £1-212 e-20 200 Max. 294 nm £1-203 e-19 400 1 H-NMR színkép (CDCh) ppm H, terc-Bu 14 H, CH2S 3,06 H, OCHj 3,33-3,38 H, NH-CHz és CH2OH 3,78-4,6 H, OCH2 C-0 4,79 H, CH2O 5,26-5,31 H, pirimidin 5,86 H5, tiazol 6,71 H, C03 7,27 196. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2- -(fluoro-metoxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 1) Hidroxil-bázsicsere 175 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-{3-[7- -(2-tritil-amino-4-tiazolil)]-[(2-fluor-metoxi)-imino]-acetamido >-8-0x0-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)- észter, 3 ml diklór-metán és 132 mg tieno[3,2-b]piridin elegyét közömbös atmoszférában -70 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt keverés közben hozzáadjuk 1,7 ml 5 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid-oldatot, majd keverés közben -70 °C-on tartjuk 15 pecig, utána -70 °C-ról -40 °C-ra hagyjuk felmelegedni 15 percig keverés közben. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, előbb -40 °C-on, utána 20 °C-on, majd szilikagélen, nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva 200 mg várt terméket kapunk. 2) A tritil- és terc-butil-csoport előállítása 200 mg előbbi 1) pontban kapott termék, 0,8 ml trifluor-ecetsav és 80 pl víz elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 2 órán át keverjük, utána 10 ml étert lassan hozzáfolyatunk keverés közben, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 28 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Max. 236 nm £1-465 e-36 300 Max. 297 nm £1-216 e-16 900 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 238 nm £1-452 e-35 300 Max. 295 nm £1-236 e-12 400 Inflexió 316 nm £1-165 H, CH2S gyűrűs 3,02-3,27 (m) Hé 4,04 (m) H7 5,65 (m) H, CH2F 5,86 H, CH2N* 5,99 és 6,25 (J-14 Hz) Hj, tiazol 6,96 H« 8,12 (t; J-7 Hz) Hj és CH2 8,24 (d; J-6 Hz) 8,94 (d; J-6 Hz) H, 9,20 (d; J-6 Hz) H7 9,43 (d; J-8 Hz) H, NH-C-9,38 (d; J-8 Hz) H mozgékony 7,24. 197. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(5,6,7,8-tetrahidro-kinolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 1) Hidroxilbázis-csere 150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(hidroxi-metil)-7-[2-(2- tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-fluor-metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etií)-észter, 3 ml diklór-metán és 106 pl tetrahidrokinolin elegyét közömbös atmoszférában -70 'C-ra hűtjük, és mintegy 10 perc alatt 1,4 ml 5 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metánszulfonsav- anhidrid-oldatot adunk hozzá, és a keverést -70 °C-on 15 percig folytatjuk. A maradékot vákuumban előbb -70 °C-on, majd 0 °C-on szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezve 125 mg várt terméket kapunk. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 125 mg előző 1) pontban kapott termék, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 50 pl víz elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 2 órán át keverjük, majd lassan, keverés közben 8 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 66 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Max. 222 nm £1-348 e-27 100 Max. 284 nm £1-215 e-16 700 Inflexió 294 nm £1-193 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Inflexió 210 nm £1-258 Max. 281 nm £1-263 e-20 500 Inflexió 300 nm £1=192 ■H-NMR színkép (DMSO) ppm H, CH2 3-as és 4-es helyzetben 1,75-1,95 H, CH2 2-es és 5-ös helyzetben 2,99-3,32 (m) és CH2 gyűrűs Hé cisz 4,06 H7, H CH2F és CH2N+ 5,63-5,86 H5, tiazol 6,98 H7 7,97 Hé 8,40 Hs 8,88 H, NMe 9,39 H mozgékony 7,31-13,94. 198. példa [(6S)-(7S)]-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-aminokarbonil-pirid(nium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-bisz-(trifluor-acetát) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 86
