203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 1) Jódbázis-csere 150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(jód-metil)-7-[2-(2-tritilamino-4- tiazolil)-2-(fluor-metoxi-imino)-acetamido]- 8-oxo-1 -aza-4-tia- biciko[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav(l,l-dimetil-etil)-észter, 0,3 ml dimetil-formamidés 87 mg izonikotinsavamid elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 3 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezve 126 mg várt terméket kapunk. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 126 mg előző 1) pontban kapott tennék, 0,5 ml trifluor-ecetsav és 50 pl víz elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 2 órán át keverjük, majd keverés közben lassan 5 ml étert folyatunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 76 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Max. 220 nm £1=437 e-33 300 Inflexió 260 nm £1=179 Max. 294 nm £1-195 e-14 800 Inflexió 360 nm £1=15 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 220 nm £1-338 e=25 700 Max. 264 nm £1-236 e-18 000 Inflexió 280 nm £1=222 Inflexió 304 nm £1-175 e=13 300 ‘H-NMR színkép (DMSO) ppm H, CH2S gyűrűs 3,04-3,34 (m) h6 4,12 (m) h7 5,72 (m) H, CH2F és CH2N* 5,58-5,90 (m) H5 tiazol 6,97 (s) H3 és Hs piridin 8,48 (d; J-6 Hz) H2 és Hő piridin 9,29 (d; J=6 Hz) C NH2 8,31 (s) 8,70 (s) H, NHC 9,37 (d; J=8 Hz) H mozgékony 7,30. 199. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2- -propenil-oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia•biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor•acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása A lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása 0,61 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(propenil-oxi)imino-ecetsav, 0,190 ml trietil-amin és 0,250 g tozilklorid elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 50 percig keverjük, majd egyszerre hozzáadjuk 0,30 g [(6S)-(7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter, 1,05 ml víz és 1,55 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatát, utána 50 percig 20 °C- on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór- metánt és vizet adunk keverés közben, majd dekantálás utána diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklór- metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyét használjuk. így a kívánt terméket 0,581 g hozammal kapjuk; Rf értéke 0,45, ha a kifejlesztést diklór-metán és etil-acetát 85:15 arányú elegyével végezzük. A terméket ebben az alakjában használjuk fel a következő lépésben. B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-[2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2- -(2-propenil-oxi-imino)-acetamido]-3- -(tieno[3,2-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 0,3 g 199. példa A lépésében készült termék, 6 ml diklór-metán és 3,2 ml tienopiridint tartalmazó oldat, (amely 268 mg tienopiridint tartalmaz 5 ml diklór-metánban) elegyét közömbös atmoszférában 2 percig 20 °C-on keverjük, majd-70 °C-on hozzáadunk 3 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán- szulfonsav-anhidrid-oldatot, és 40 percig keverjük, miközben a hőmérsékletet -60 °C-ra melegedni hagyjuk. A trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet igen jó vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó részt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével végezzük. A maradékot diklór-metánban oldjuk, 1 n vizes sósavoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 128 mg kívánt terméket kapunk. IR színkép (kloroform), cm'1 Béta-laktám C 1788 Ö C02 -terc-Bu C 1702 (F) Ő terc-Bu Me 1370 C-O-C 1155 Egyéb C=0 1722 Ep. 1677 Aromások 1590 Konjugált rendszer 1570 1520 (f) tiazol j 1491 (0 TfO-1030 ‘H-NMR színkép (CDCb), ppm H, C02-terc-Bu 1,48 (s) 1,56 (s) H, SCH2 3,01 és 3,51 (m) Hő 4,15 H7 béta-laktám cisz 5,65 kicserélés után H, och2 4,74 (d) H, CH2N* 5,43 (d) 6,19 (d) h7 8,10 (m) H, CO3 7,29 Hj tiazol szín 6,64 (s) 5,13 (d, d) 11 és 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 87
