203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 350 mg előzó A lépés 2) pontjában kapott termék, 3 ml aceton, 66 pl trietil-amin és 191 mg tozil-klorid elegyét közömbös atmoszférában 70 percig 20 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk [(6S)-(7S)]-7-amino-3- (hidroxi-metil)-8-oxo-4-tia-1 - aza-biciklo[4,2,0]okt-2- én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter 0,5 ml 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát, 0,5 ml víz és 0,5 ml aceton elegyét, és a keverést 105 percen át 20 °C-on folytatjuk. Ezután az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz keverés közben vizet és diklór-metánt adunk, majd dekantáljuk, és diklór- metánnal extrahálunk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, utána szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 350 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, az eluáláshoz etil-acetátot használunk. UV színkép (etanol) Inflexió 240 nm £1-237 Inflexió 258 nm £1-192 e-19 100 Max. 302 nm £1-153 e=15 200 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 268 nm £1-189 e-18 800 Max. 295 nm £1-195 e-19 400 ‘-NMR színkép (CDCb) ppm H, terc-Bu H, OCH3 H, CH2O H, pirimidin H7 laktám cisz H3 tiazol szín H, tritil 1,52 3,24 és 3,34 5,18 és 5,28 5,97 5,46 6,74 7,38 Az előző A lépés 1) pontjában kiindulóanyagként alkalmazott 2,4-dioxo-l,3-bisz-(metoxi-metil)-l,2,3,4- -tetrahidro-6-(amino-metil)-pirimidint a következőképpen állíthatjuk elő: A lépés: 2,4-Dioxo-1,3-bisz-(metoxi-metil)-1,2,3,4- -tetrahidro-6-(klór-metil)-pirimidin előállítása 10 g 6-klór-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin, 150 ml dimetil-formamid és 6,3 g nátrium-hidrid (50 %-os szuszpenzió vazelinolajban) keverékét 5 °C hőmérsékleten 20 percig közömbös gázatmoszférában keverjük, majd 40 ml metil-(klór-metil)-étert adunk hozzá, és a keverést 30 percig 20 °C-on folytatjuk, azután a reakcióelegyet jégvízbe öntjük, és a pH értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 7-re állítjuk. Eteres extrakció után a kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 8,3 g maradékot szilikagélen nitrogénnyomás alatt kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán és etilacetát 8:2 arányú elegyével végezzük; így 3,7 g várt terméket kapunk. IR színkép (kloroform), cm1 C-0 1720-1678 (F) C-C 1636 NH nincsen Metoxi jelen van. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 B lépés: (6-Ftálimido-metil)-2,4-dioxo-l,3-bisz-(metoxi-metil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin előállítása Az előző A lépésben kapott termék 2 g-ját 10 ml dimetil- formamiddal és 1,9 g ftálimid-káliummal közömbös atmoszférában, 70 °C hőmérsékleten 90 percig keverjük, utána lehűtjük, és jégvízbe öntjük. Keverés után diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot 1 n vizes nátronlúgoldattal, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz keverés közben lassan 60 ml étert folyatunk, a csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk, így 3 g kívánt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Max. 219 nm £1-1,439 e=51 700 Inflexió 230 nm £1-528 Max. 236 nm £1-350 e-12 600 Max. 262 nm £1-261 e-9400 Inflexió 293 nm £1-64 Inflexió 300 nm £1-55 ‘H-NMR színkép (CDCb) ppm H, OCHj 2,31 és 2,34 O H, CH2-N<|'1 3,244-3,255 O H, CH2O 3,60 és 3,69 H, ftálimid 5,16-5,42 H, egyéb aromás 3,73. C lépés: 2,4-Dioxo-l,3-bisz-(metoxi-metil)-l,2,3,4- -tetrahidro-6-(amino-metil)-pirimidin előállítása 2 g előző B lépésben kapott anyag és 20 ml metanol elegyéhez 35 perc alatt 6,6 ml 1 mólos metanolos hidrazin-hidrát-oldatot csepegtetünk, majd 20 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük, és utána 5 °C-ra hűtjük. A pH értékét 1 n vizes sósavoldattal 2-re állítjuk, és a keverést 20 °C-on 2,5 órán át folytatjuk, majd a csapadékot elkülönítjük, és vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a pH-t telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal 8-ra állítjuk, és utána az oldatot háromnegyedére bepároljuk. Az így kapott csapadékot elkülönítjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml éterben felvesszük, keverjük, a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk. ‘H-NMR színkép (CDCb) ppm H, NH2 H, OCH3 H, CH2NH2 H, -CH2O H, aromás 5,6 3,42 és 3,44 3,24 5,39 5,93. 195. példa [(6SH7S)-(Z)]-7-{2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[2-(l,3- -bisz-metoxi-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro--6- -pirimidinil-metil-amino)-2-oxo-etoxi-imino]-acetamido}-3-(deno[2,3-b]piridínium-metil)-8—oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát)-(trifluor-metánszulfonát) előállítása 84
