203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 1) Hidroxilbázis-csere 130 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-[2-(l,3-bisz-metoximetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino)-2-oxo-etoxi-imino]-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido>-(3-hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 5 ml diklór-metán és 74 mg tieno[2,3-b]piridin elegyéhez közömbös atmoszférában -70 °C-on körülbelül 15 perc alatt 1 ml 5 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid- oldatot adagolunk, utána 10 percig -70 °C-on, majd -70 °C-ról 4 °C-ra melegedés közben 15 percig keverjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük, így 100 mg várt terméket kapunk. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 100 mg előbbi 1) pontban kapott termék és 0,5 ml trifluor-ecetsav elegyét közömbös atmoszférában 20 °C-on 2,5 órán át keverjük. Ezután keverés közben lassú ütemben 5 ml étert adagolunk hozzá, a csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. így 60 mg terméket kapunk, amely még részben védőcsportot tartalmaz. E 60 mg terméket 1 ml 66 %-os vizes hangyasavoldatban felvesszük, és 20 “C-on 2 órán át keverjük, majd 1 ml etanolt adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. Ismét 1 ml etanolt adunk hozzá keverés közben, a kristályos terméket elkülönítjük, mossuk, szárítjuk. így 51 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Terc-butil és tritil nincsen. Max. 239 nm £1-379 e-36 500 Inflexió 260 nm £1-178 Max. 297 nm £1=182 e=17 500 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 241 nm £1-354 e-34 000 Inflexió 260 nm £1-211 £-20 300 Max. 293 nm £1-202 e-19 400 ‘H-NMR színkép (DMSO) ppm H, CH2S H, OCHj H, N-CHj-O H, NH-CH2 9 H, OCH2-C H5, pirimidin H7 H, CH2-N H5, tiazol szín H, aromás 3,07 és 3,38 3,27 és 3,29 5,0 és 5,195 4,38 4,57 és 4,69 5,63 5,73 6,04 és 6,7 6,96 7,91-8,18-8,31-9,24-9,26. A fenti 1) pontban kiindulóanyágként alkalmazott vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő: A lépés: (Z)-2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[2-(l,3-bisz-metoxi-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-6--pirimidinil-metil-amino)-2-oxo-etoxi-imino]-ecetsav előállítása 1) Kondenzáció Közömbös atmoszférában 500 mg 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(karboxi-metil-oxi-imino)-e cetsav-etil-észter és 5 ml tetrahidrofurán elegyéhez 144 mg hid- 5 roxi-benzo-triazolt adunk 5 °C hőmérsékleten, majd 165 pl diizopropil- karbodiimidet adunk hozzá, és utána 70 percig 10 “C-on keverjük. Ezután egyszerre hozzáadunk 10 °C-on 240 mg l,3-bisz-(metoxi-metil)-2,4- -dioxo-6-(amino-metil)-l,2,3,4-tetrahidropiridint 5 ml 10 tetrahidrofuránban oldva, és az elegyet 20 °C-on 30 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet, 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és etil-acetátot adunk keverés közben, majd dekantáljuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A kivo- 15 natot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 700 mg maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és eluálást diklór-metán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével végezzük. így 500 mg várt terméket kapunk, ame- 20 lyet ebben a formában használunk a hidrolízishez. 2) Hidrolízis 500 mg előző 1) pontban kapott termék, 4 ml tetrahidrofurán és 1,2 ml n nátronlúgoldat keverékét kö- 25 zömbös atmoszférában 45 percig 40 °C-on keverjük, majd lehűtjük, 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékhoz vizet, 1 n sósavoldatot és etil-acetátot adunk keverés közben, majd dekantáljuk, és extraháljuk etil-acetáttal. A kivo- 30 natot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz lassan 2 ml étert folyatunk, a csapadékot elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. így 370 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában alkalmazunk a kapcsolási 35 reakcióhoz. B lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-[2-(l,3-bisz-Metoxi-metil-2,4- -dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino)-2- 40 -oxo-etoxi-imino]-2-(tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido}-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása 570 mg előző 2) pontban kapott termék, 5 ml ace- 45 ton, 74 pl trietil-amin és 101 mg tozil-klorid elegyét 20 “C-on 45 percig keverjük közömbös atmoszférában. Ekkor 121 mg [(6S)- (7S)]-7-amino-3-(hidroxi-metil)- 8-oxo-4-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észtert, 0,5 ml 1 mólos nátrium-hid- 50 rogén-karbonát-oldatot és 0,5 ml acetont adunk hozzá, és 20 “C-on 45 percig keverjük. Az acetont vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet és diklór-metánt adunk keverés közben, majd dekantáljuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot telített vizes 55 konyhasóoldattal mossuk, majd szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 300 mg maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk, és etilacetáttal eluáljuk. így 140 mg hozammal kapjuk a várt terméket. 60 85
