203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Inflexió 285 nm £1-232 'H-NMR színkép (CDCb) ppm H, CH2S 3,02-3,10-3,19 H, OCH2 4,40-4,48-4,57 H mozgékony 3,89 H, CHF2 6,33-6,97-7,59 H5 tiazol szín 6,67 H, tritil 7,33. 194. példa [(6S)-(7S)-(Z)]-7-(2-{(2-Amino-4-tiazolil)-2-[3--(1,3-bisz-metoxi-metil)-2,4-dioxo-l ,2,3,4--terrahidro-6-pirimidinil-metil-amino]-2-metil-3--oxo-propoxi-imino}-acetamido)-3--(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia•biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor--acetát)-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 1) Hidroxilbázis-csere Közömbös atmoszférában 150 mg [(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-[3-( 1,3-bisz-metoxi-metil)-2,4-<iioxo-1,2,3,4- -tetrahidro-6-piridmidinil-metil-amino]-2-(2-metil-3- -oxo-propoxi-imino)-2-(tritil-amino-4-tiazolil)- acetamido]-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia- biciklo [4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter, 3 ml diklór-metán és 81 mg tieno[2,3-b]piridin elegyét -70 °C-ra hűtjük, és körülbelül 10 perc alatt 1 ml 5 térfogati-os trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adagolunk be, majd 15 percig -70 °C-on keverjük. Ezután az elegy hómérsékletét körülbelül 20 perc alatt 5 °C-ra emelkedni hagyjuk, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot nitrogénnyomás alatt szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezve 70 mg kívánt terméket kapunk. 2) A tritil- és terc-butil-csoport eltávolítása 70 mg 1) pontban kapott terméket 280 pl 10 %-os vizet tartalmazó trifluor-ecetsavval keverünk 2 órán át 20 °C-on, majd lassan, keverés közben 3 ml étert adunk hozzá, a csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 45 mg olyan terméket kapunk, amelyből a védőcsoportok még nincsenek teljesen eltávolítva. Ezt a 45 mg terméket 600 pl 66 %-os hangyasavval 2 órán át 60 °C-on keverjük, utána 1 ml etanolt adunk hozzá, és vákuumban szárazra pároljuk. Ekkor 1 ml etanolt adunk hozzá, és keverjük, majd a kristályokat szűrjük, mossuk, szárítjuk. így 12 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Max. 239 nm £1-406 e-40 200 Inflexió 260 nm £1-193 e-19 100 Max. 295 nm £1-193 e-19 100 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 241 nm £1-379 e-36 700 Inflexió 260 nm £1-225 e-22 300 Max. 292 nm £1-221 e-21 900 'H-NMR színkép (DMSO) ppm Tritil és terc-Bu nincsen. H7 béta-laktám 5,50 H, CH2-N* 5,74 és 6,15 Hj, tiazol 6,54 H, NH2 7,23 körül Az 1) pontban kiindulóanyagként alkalmazott 1,1- dimetil-etil- észtert a következőképpen állíthatjuk elő: A lépés: (2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-[l,3-bisz-(metoxi-metil)-2,4-dioxo-1,2,3-4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino] -2-metil-3 -oxo-propoxi-imino-ecetsav előállítása 1) Kondenzáció Közömbös atmoszférában 500 mg (78) képletű vegyület, 5 ml tetrahidrofurán és 144 mg hidroxi-benzotriazol elegyéhez 5 °C hőmérsékleten egyszerre, keverés közben 165 pl diizopropil-karbodiimidet adunk, majd 10 °C hőmérsékleten 70 percig keverjük. Ekkor 10 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadjuk 240 mg l,3-bisz-(metoxi-metil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirimidin és 5 ml tetrahidrofurán oldatát, majd 20 °C- on 55 percig keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz 1 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldatot és etil-acetátot adunk keverés közben, utána dekantáljuk, és etil-acetáttal extrahálunk. A kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 900 mg maradékot szilikagélen nitrogénnyomással kromatografáljuk, az eluálást diklór-metán és etil-acetát 75:25 arányú elegyével végezzük. így 451 mg várt terméket kapunk, amelyet ebben a formában használunk a következő lépésben az etilészter hidrolíziséhez. 2) Hidrolízis • 451 mg A lépés 1) pontjában készült etil-észter, 4 ml tetrahidrofurán és 2 ml etanol elegyéhez közömbös atmoszférában +5 °C-on 1,2 ml 1 n vizes nátronlúgoldatot csepegtetünk, majd 2 órán át 32-42 °C hőmésékleten keverjük. Lehűtés után 3-4 pH-ra állítjuk 1 n vizes sósavoldat hozzácsepegtetésével, és az oldószert vákumban lepároljuk. A maradékhoz sorrendben vizet, 1 n vizes sósavoldatot és etil-aceátot adunk keverés közben, utána dekantáljuk, és etil-acetáttal extrahálunk. Az egyesített kivonatot telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz lassan 2 ml étert folyatunk, a csapadékot elkülönítjük, mossuk, szárítjuk. így 350 mg várt terméket kapunk. UV színkép (etanol) Inflexió 238 nm £1-257 Max. 260 nm £1-224 e-16 300 Inflexió 267 nm £1-218 Inflexió 297 nm £1-87 UV színkép (etanol + 0,1 n HC1) Max. 267 nm £1-240 e-17 400 Inflexió 287 nm £1-171 B) lépés: [(6S)-(7S)-(Z)]-7-{2-[(l,3-bisz-metoxi-metil-2,4- -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-6-pirimidinil-metil-amino)-2-metil-3-oxo-propoxi- imino]-2-(tritil-amino-4-tiazo-lil)-acetamido >-8-0x0-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 83
