203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Az eljárást előnyösen egy bázis, például piridin jelenlétében hajthatjuk végre. Adott esetben az (I\), illetve (L) képlett! intermedier előállítása előtt egy (Aipr), illetve (AV) képlett! prekurzor izolálható, amelyet általában in situ alakítunk át az (I’i) általános képlett! vegyületté, amely az (I), illetve (I’) általános képlett! vegyületet eredményezi. Az eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy optikailag aktív (Ha), illetve (II’A) termékekből indulunk ki, melyeket például a 887 428. sz. belga szabadalmi leírásban leírt módon állíthatunk elő. A találmány szerint a (IIIai) általános képlett! vegyületeket - ahol Hal jelentése halogénatom, R’u jelentése egy szénatomon keresztül kapcsolódó Rí csoport, Rí és A jelentése a fentiekben megadott - úgy állítunk elő, hogy egy R’uCHO általános képlett! vegyületet egy (Hali)2 CHCO2A képletű vegyülettel reagáltatunk egy erős bázis jelenlétében, majd az így kapott (IIIai) általános képlett! vegyületet - mely képletben Hal jelentése halogénatom - egy halogénnel reagáltatva a kívánt (IIIai) általános képletű vegyületet állítjuk elő. R’u, amely egy szénatomon keresztül kapcsolódó Rí képletű csoportnak felel meg, Za-R3 általános képletű csoport lehet, mely képletben Za jelentése egy -(CH2)„-csoport, egyszeres kötés, R3 jelentése a fentiekben R’3-nál megadott vagy adott esetben helyettesített vagy heteroatomot tartalmazó 2-8 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoport lehet. Erős bázis, amelynek a jelenlétében az R’u CHO általános képletű vegyületet és a (Hali)2 CH C02A általános képletű vegyületet reagáltatjuk, előnyösen tercbutilát lehet. Azonban egyéb bázisok is használhatók, például lítium- diizopropil-amin, nátrium-hidrid vagy butil-lítium. A reakciót előnyösen egy apláris oldószerben, így például tetrahidrofúránban hajtjuk végre. Ezután a (IIIaí) általános képletű vegyületet egy halogénszármazékkal, mely előnyösen egy alkálifém-halogenid, például lítium-bromid, reagáltatjuk. A (IIIai) általános képletű vegyületeket közvetlenül is felhasználhatjuk a (IIIA) általános képletű vegyületek helyett a (IIA) általános képletű vegyületekkel való reakcióban. A (IIIaí) és a (IIA) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen egy alkálifém-karbonát, előnyösen lítium-karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Természetesen a fent leírt műveletek (a védőcsoportok lehasítása, észterezés, rezolválás vagy oxidálás) szintén az előbbiekhez hasonlóan végrehajthatók. A (ÜIA), (IIIai) általános képletű vegyieteknek két különböző tautomer formája van, mint azt a képletrajzokon is jeleztük. A találmány szerint a (IX) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő - mely képletben Ra, A és n2 jelentése a fentiekben megadott és Rh jelentése egy adott esetben helyettesített kvatemer ammóniumcsoport vagy egy S-R’h általános képletű csoport, mely képletben R’h jelentése adott esetben helyettesített karbociklikus vagy heterociklikus arilcsoport, mely egy (I) általános képletű vegyületnek felel meg. Az eljárás szerint vagy egy R’h SH általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (VI) képletű vegyülettel, mely képletben Ra, A és n2 jelentése a fentiekben megadott és Hal2 jelentése halogénatom, vagy pedig egy amint vagy egy imint reagáltatunk egy (VH) általános képletű vegyülettel. Az így kapott (IX) általános képien! vegyületeket szükséges esetben vagy kívánt esetben a következő egy vagy több reakciónak vetjük alá bármilyen sorrend szerint. a) a védőcsoportot vagy védőcsportokat lehasítjuk hidrolízissel, hidrogenolízissel vagy tiokarbamiddal történő kezeléssel, b) a karboxi- vagy szulfocsoportot vagy csoportokat egy bázissal észterezzük vagy sóvá alakítjuk, c) az aminocsoportot vagy aminocsoportokat egy savval sóvá alakítjuk, d) optikailag aktív termék előállítása céljából a molekulát rezolváljuk, e) az izocefémgyűrű 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk, f) amennyiben RaCONH jelentése védett aminocsoport, akkor az aminocsportról a védőcsoportot eltávolítjuk, g) a (IX) általános képletű vegyületet egy (IVa) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk a fentiekben megadott reakciókörülmények között. Előnyös, hogyha az R’hSH általános képletű vegyület nátriumsóját alkalmazzuk a reakcióban. A (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatandó amin vagy imin a képezendő ammóniumvegyületnek felel meg. Amennyiben egy piridiniumcsoportot kívánunk rávinni a molekulára, piridint használunk. Előnyös, ha a reakciót egy anhidrid, például trifluor-metánszulfonsav-anhidrid jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerint a (VI) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II’a) képletű vegyületet, mely képletben RaCONH jelentése a fentiekben megadott, egy (IIIb) általános képletű vegyülettel - mely képletben A jelentése a fentiekben megadott, Hal jelentése halogénatom és Gp jelentése a hidroxilcsoportot védő csoport - reagáltatjuk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot eltávolítva a (VH’) általános képletű vegyületet kapjuk, melyet először egy oxidálószerrel reagáltatunk, vagy halogénezünk, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet adott esetben oxidáljuk. A Gp csoport helyén álló védőcsoport előnyösen trimetil-szililcsoport. Hab előnyös jelentése klóratom. A védőcsoportot előnyösen savas közegben hasítjuk le, például híg sósavban, miután a (ITa) és (IIIb) általános képletű vegyületek reakcióját a fentiekben leírt körülmények között végrehajtottuk. Az adott esetben végrehajtható oxidációs reakciókat szokványos körülmények között hajthatjuk végre. Halogénezőszerként előnyösen tozilkloridot alkalmazunk dimetil-amino-piridin jelenlétében. A találmány további tárgyát képezi az (Ih) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás, mely képletben RA, A és n2 jelentése a fentiekben megadott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
