203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 gyével végezve az A) lépés cím szerinti termékét 8,5 g hozammal kapjuk. IR színkép (kloroform): 1734 cm-1 C=0 3405 cm'1 NH 1528 cm1 tiazol 1580 cm"1 1480 cm1 UV színkép (etanol): Max. 233 nra £1-427 e=23 400 Infl. 251 nm £1-365 Infl. 262 nm £1=289 e-15 800 Max. 301 nm £1=86 e=4700 (etanol, HC1 0,1 n) Max. 259 nm £1=329 e-1800 Infl. 279 nm £1-210 Infl. 291 nm £1-171 Infl. 300 nm £1-155 e-8500 A termék 75 % szín- és 25 % antiizomer keveréke. B) lépés: 2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(3-piridil-metoxi)-imino-ecetsav előállítása 7 g előző A) lépésben kapott termék, 35 ml dioxán, 35 ml etanol és 21 ml 1 n vizes nátronlúg elegyét 1 órán át 35-40 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 12 ml 1 n nátronlúg oldatot, további 1 órán át 35—40 °C-on keverjük, utána lehűtjük, és addig adunk hozzá 1 n vizes sósavoldatot, amíg a pH értéke 2- re csökken. Ekkor hozzáadunk 250 ml vizet, szűrjük, mossuk és szárítjuk; majd 100 ml metanollal 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, ismét szűrjük, mossuk és szárítjuk. így 4,9 g hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti vegyületét, op.: 192 °C. UV színkép (etanol, HC1 0,1 n) Max. 263 nm £1-334 e=17 400 Infl. 276 nm £1=273 Infl. 286 nm £1=253 ‘H-NMR színkép (DMSO, 5 ppm): Esetleg 90 % szín- és 10 % antiizomer keveréke. 5,16 és 5,28 ppm NOCH2 6,86 „syn” és 7,58 ppm „anti” Hs tiazol 8,3 ppm H4 és C3 7,67 ppm - 7,76 ppm H5 8,55 ppm H2 és Hő 8,6-8,9 ppm mozgékony protonok C) lépés: [(6R,S)-(7R,S)-(Z)]-3-(Hidroxi-metil)-7-{[2- -(trifenil-metil-amino)-4-tiazolil]-(3-piridil)-(metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása 437 mg előző B) lépésben kapott termék, 0,130 ml trietil-amin, 10 ml tetrahidrofurán és 160 mg tozil-klorid keverékét 10 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 160 mg tozil-kloridot és 0,130 ml trietilamint, továbbá 45 percig 20 "C-on keverjük, ekkor egyszerre hozzáadjuk 210 mg 3-(hidroxi-metil)-8-oxo- 1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1--dimetil-etil)-észter, 2 ml víz, 1 ml vizes 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 1 ml tetrahidrofurán elegyét, és 25 peracig 20 °C-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt és vizet adunk, keverés után dekantáljuk, diklór-metánnal extraháljuk, vákuumban a szerves fázist szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást etil- acetáttal végezzük, s így a C) lépés cím szerinti termékét 133 mg hozammal kapjuk. IR színkép (kloroform): 3600 cm1 szabad + asszociált OH 3406 -NH 1775 cm"1 ß-laktäm 1733 cm-1 egyéb karbonilok 1625 cm"1 UV színkép (etanol): Infl. 224 nm £1-414 Infl. 240 nm £1=336 Infl. 251 nm £1=268 Infl. 258 nm £1-235 Infl. 265 nm £1-207 Max. 303 nm £1-220 e-17 400 (etanol, HC1 0,1 n) Max. 265 nm £1-237 e-18 100 Infl. 287 nm £1-262 Max. 295 nm £1-282 e=22 200 Infl. 299 nm £1-277 Infl. 309 nm £1-226 D) lépés: (6R,S)-(7R,S)-7-[2-(Trifenil-metil-amino-4-tiazolil) -(3-piridil-metioxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása 127 mg előző C) lépésben kapott termék, 5 ml diklór-metán és 1,27 ml 4 térfogat%-os diklór-metános piridinoldat keverékét -70 °C-ra hűtjük, és ugyanezen a hőmérsékleten 1,08 ml 4,2 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben. Az elegyet 15 percig -65 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 “C-ra hagyjuk felmelegedni, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizes sósavoldatot és etil-acetátot adunk, keverés után dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen extraháljuk, az eluálást diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyével végezzük. így 84 mg hozammal jutunk a D) lépés cím szerinti termékéhez. UV színkép (etanol): INfl. 224 nm £1-292 Infl. 235 nm £1-249 Infl. 251 nm £1-206 Infl. 256 nm £1-193 Infl. 264 nm £1-167 Max. 303 nm £1-124 e-12 300 (etanol, HC1 0,1 n) Max. 260 nm £1-184 e-18 200 Infl. 264 nm £1-181 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 76
