203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Infl. 285 nm £1-157 Max. 294 nm £1-166 £-16 400 Infl. 300 nm £1-161 Infl. 320 nm £1-84 ‘H-NMR színkép (CDC13, 8 ppm): 2,33 ppm SCH2 3,45 ppm Hó 5,55 ppm H7 5,24 ppm NOCH2 4,96-5,14 y N-CH2 5,85-6,01 J 6,61 ppm Hj tiazol 7,69 ppm C3 7,67-8,60 ppm piridin hidrogénje 9,03-9,10 ppm NHCO E) lépés: 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(3-piridil)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása 74 mg előző D) lépésben kapott termék és 0,300ml trifluor-ecetsav elegyét 50 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml diizopropil-étert adunk hozzá, és keverés után szűrjük, szárítjuk. így 50 mg hozammal jutunk az E) lépés cím szerinti termékéhez. UV színkép (etanol): Infl. 222 nm £1-170 Infl. 253 nm £1-155 Infl. 255 nm £1-126 Infl. 265 nm £1-111 Infl. 297 nm £1-110 e-8900 (etanol, HC1 0,1 n) Infl. 220 nm £1-149 Max. 260 nm £1-159 e=12 800 Infl. 266 nm £1=150 Max. 290 nm £1=130 e=10 500 Infl. 310 nm £1-92 ‘H-NMR színkép (DMSO, 5 ppm): 5,3 ppm OCH2 5,47-5,64 ppm v + > N CH2 5.78- 6,0 ppm J 6,87 ppm H5 tiazol „syn” 5,7 ppm H7 cisz 7.78- 9,20 ppm a piridin hidrogénjei 9,34-9,43 ppm NHCO 175. példa [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tiazolínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-jodid előállítása A) lépés: [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Trifenil-metil-amino-4- -tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3- -(tiazolínium-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása 117 mg 2-{[7-(2-trifenil-metil-4-tiazolil)-(2-metoxi-imino)-acetamido]-2-(terc-butoxi-karbonil)-8-oxo-1- -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il)-metil-jodid és 0,35 ml tiazol keverékét 40 °C hőmérsékleten 90 percig keverjük, utána vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 92:8 arányú elegyét használva 76 mg hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét. IR színkép (kloroform): 1781 cm1 -C- p-laktám O 1699 cm_1 , konjugált észter 1685 cm'1 j szekunder amid 3400 cm'1 NH 1520 cm'1 amid-II 1595 cm1 1586 cm'1 UV színkép (etanol): Infl. 238 nm £1-461 e-41 800 Infl. 260 nm £1-237 Infl. 266 nm £1-207 Infl. 272 nm £1-191 Max. 305 nm £1-211 e-19 100 (etanol, HC1 0,1 n) Infl. 220 nm £1-724 e-65 700 Infl. 285 nm £1-276 Max. 291 nm £1-282 e-25 600 Infl. 301 nm £1-178 B) lépés: [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tiazolínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid előállítása 70 mg előző A) lépésben kapott termék és 0,7 ml 33 %-os hangyasav elegyét 90 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, vizet és etil-acetátot adunk hozzá, és tovább keverjük. Dekantálás után vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot kétszer 0,2 ml etanollal kezeljük, utána ismét 0,2 ml etanolt adunk hozzá, és az így kapott csapadékot centrifugálással elkülönítjük. így 29 mg hozammal kapjuk a D) lépés, azaz a 175. példa cím szerinti vegyületét. IR színkép (nujol): 1765 cm1-C- ß-laktäm Ö 1665 cm1-CÖ 1610 cm1) amid-II, NH2 1585 cm-‘|c-C, C-N 1530 cm )J UV színkép (etanol, HC1 0,1 n) Max. 221 nm £1-505 £-30 700 Infl. 233 nm £1-355 Infl. 278 nm £1-268 Max. 285 nm £1-279 Infl. 291 nm £1-274 Infl. 305 nm £1-227 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 77
