203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 440 mg 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-piridil-metoxi)-imino-ecetsavat 4,5 ml acetonnal, 0,130 ml trietil-aminnal és 0,160 g tozil-kloriddal 45 percig 20 °C hőmérsékleten keverünk, majd egyszerre hozzáadjuk 200 mg 3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-észter 1 ml vízzel készült oldatát, 1 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot, 1 ml acetont, az elegyet 35 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, keverés után dekantáljuk, diklór- metánnal extraháljuk, vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz diklórmetán és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk, így 212 mg hozammal jutunk az A) lépés cím szerinti termékéhez. ‘H-NMR színkép (CDCb, 8 ppm): 1,56 és 1,71 ppm t-Bu 3,05 ppm CH2S 3,67-5,75 ppm-nél összetett elnyelési sáv CH2O, Hé, H7 6,9 ppm H5 tiazol szín 7,3 ppm tritil 7,23-8,58 ppm piridin hidrogénje 10,7-10,8 ppm NHCO. B) lépés: [(6R,S)-(7R,S)-(Z)]-l-(7-{[(2-Trifenil-metil-amino-4-tiazolil)-(2-piridil-metoxi-imino)-acetamido]-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil)-piridínium-(trifluor-metán-szulfonát) előállítása Az előző A) lépés termékéből 200 mg-ot 5 ml diklór-metánnal és 2 ml 4 térfogat%-os diklór-metános piridinoldattal 5 percig keverünk, utána -70 'C-ra hűtjük, és fokozatosan hozzáadagolunk 1,7 ml 4 térfogat%-os diklór-metános trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid oldatot, 10 percig -70 °C-on keverjük, majd lassan 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékhoz etil-acetátot, valamint vizes 1 n sósavoldatot adunk. Keverés után dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist mossuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és metanol 85:15 arányú elegyével végezve 108 mg hozammal kapjuk a B) lépés cím szerinti termékét. IR színkép (nujol): 1781 cm'1 ß-laktüm 1725 cm1') 1700 cm-1 I egyéb -C- 1680 cm'Ü O 1632 cm-1 1593 cnv1 aromás tartomány 1580 cm'1 heterociklus 1528 cnv1 ■) 1480 cm'1 > amid-II 1500 cm'J UV színkép (etanolban): Infl. 221 nm £'1-349 e-34 500 In fi. 227 nm £1-328 e-32 400 Infl. 256 nm £1-203 e-20 100 Infl. 263 nm £1-179 e-17 700 Max. 304 nm £1-147 £-14 500 (etanol, HC1 0,1 n) Infl. 221 nm £1-337 Max. 260 nm £1-200 e-19 800 Max. 300 nm £1-171 e-16 900 C) lépés: 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-piridil)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-1-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-(trifluor-acetát) előállítása 84 mg előző B) lépésben kapott 0,420 ml trifluorecetsavval 50 percig 20 °C hőmérsékleten keverünk, majd 6 ml diizopropil-étert adunk hozzá, keverés után szűrjük, és szárítjuk. így 64 mg hozammal kapjuk a C) lépés cím szerinti termékét, op.: 180 °C (bomlás közben). IR színkép (nujol): 1776 cnr‘ ß-laktäm 1675 cm-1 -CII O 1633 cm'1 1570 cm1 1595 cm-1 1550 cm'1 1500 cm'1 1483 cm'1 UV színkép (etanol): Infl. 217 nm £1-282 e-22 700 Infl. 226 nm £1-265 Max. 255 nm £1-184 e-14 800 Max. 204 nm £1-155 e-12 500 (etanol, HC1 0,1 n) Max. 220 nm £1-247 e-19 900 Max. 258 nm £1-210 e-16 500 Max. 293 nm £1-175 e-14 100 Infl. 320 nm £1=99 e-8000 174. példa [(6R,S)-(7R,S)]-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(3- -piridil-metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-(trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) előállítása A) lépés: 2-(2-Tritil-amino-4-tiazolil)-2-(3-piridil-metoxi)-imino-ecetsav-etil-észter előállítása 4 g 50 %-os paraffinolajos nátrium-hidrid diszperziót 400 ml dimetil-formamiddal elkeverünk, hozzáadagolunk 18,3 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etil-észtert, 20 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd 6,6 g 2-(klór- metil)-piridin-hidroklorid 600 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá, s utána 18 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, és díetil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást diklór-metán és etil-acetát 7:3 ele5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 75
