203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 140. példa 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karboxilát belső só (ikerionos vegyidet) előállítása A) lépés: 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-8-oxo-3-(3-piridil-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav^ 1,1 -dimetil-etil)-észter előállítása a) 356 mg (37) kép le tű tiolt és 246 mg 3-bróm-3- -oxo-4-(3-piridil)-butánsav-(l,l-dimetil-etil)-észtert összekeverünk, 0,206 ml trietil-amint adunk hozzá, 30 percig 20 °C-on keverjük, majd előbb vízzel, utána telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 489 mg ciklizált nyersterméket kapunk, amelynek szerkezetét a (38) képlet ábrázolja. b) E terméket 10 ml piridinben oldjuk, hozzáadunk 545 mg P2J4-ot, 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, hozzáadunk 30 ml vizes 0,1 n sósavoldatot és etil-acetátot, és keverés után hozzáadunk 30 ml vizes 0,1 n nátronlúgot, szűrjük, dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és az eluáláshoz diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét használjuk. A lepárlási maradékot dietil-éterrel feliszapolva jutunk a kívánt termékhez. ‘H-NMR színkép (CDCh, 8 ppm): a (39) képlet ábrázolja. B) lépés: cisz, racém 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il-(metil)-l-metil-piridínium-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-jodid előállítása 86 mg A) lépésben kapott vegyület 1 ml dimetilformamiddal készült oldatához 0,068 ml metil-jodidot adunk, 20 °C-on 5 órán át keverjük, utána vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 1 ml tetrahidrofuránban oldjuk, szűrjük, és ehhez az oldathoz 10 ml dietil-étert csepegtetünk. Keverés után a csapadékot szüljük, és szárítjuk. így 82 mg hozammal jutunk a B) lépés cím szerinti vegyületéhez. 'H-NMR színkép (CDCh, 5 ppm): a (40) képlet ábrázolja. C) lépés: 7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát belső só (ikerionos vegyület) előállítása 100 mg B) lépésben kapott terméket 21 ml 66 %-os hangyasavban oldunk, az oldatot 30 percig 60 °C-on keverjük, utána lehűtjük, 4 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, éterrel mossuk, a vizes oldatot vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk (NH« CO3H 1 n + 14 % acetonitril); liofilizálás után 30 mg hozammal kapjuk a C) lépés, azaz a 140. példa cím szerinti termékét, amely 1 mól trietil-amint és 1 mól vizet tartalmaz. IR színkép (nujol): 1760 cm'1 ß-laktäm C=0 1660 cm'1 amid C-O 1585 cm'1 1 aromás COO' 1535 cm'1 I amid-II tiazol 1510 cm'1 j 1037 cm'1 C=N-OR UV színkép (etanol): Infl. 232 nm £1=293 Max. 266 nm £1=251 Max. 288 nm £1=227 (etanol, HC1 0,1 n) Infl. 218 nm £1=295 Max. 268 nm £1=311 Max. 285 nm £1=289 Infl. 310 nm £1=176 A 140. példában kiinduló anyagként alkalmazott 3- bróm-3-oxo-4-(3- piridil)-butánsav-(l,l-dimetil-etil)észter hidrokloridját a következőképpen állítjuk elő: A) lépés: 2-Oxo-4-(3-piridil)-3-butánsav előállítása 4.7 ml piridin-3-karboxaldehidet és 3,49 ml piroszőlősavat 15 ml metanolban oldunk, az oldatot 5 °C- ra hűtjük, és igen erélyes keverés közben 1 perc alatt 6 g kálium-hidroxid 15 ml metanollal készült oldatát adagoljuk hozzá, utána 8 percig erélyesen keverjük, a csapadékot a lehető leggyorsabban szűrjük, 10 ml 0 °C hőmérsékletű metanollal, majd éterrel mossuk, szárítjuk, s így 4,2 g káliumsót kapunk. 3.07 g fentiek szerint előállított káliumsót 5 ml vízben oldunk, és igen erélyes keverés közben 0 °C hőmérsékleten 1,22 ml sósavoldatot csepegtetünk hozzá, utána 20 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, szűrjük, mossuk és megszárítjuk. így 1,95 g hozammal kapjuk az A) lépés cím szerinti termékét. IR színkép (nujol): Az NH/OH általános elnyelési sávjai: 1720, 1692, 1610, 1595 cm'1. UV színkép (etanol): Infl. 280 nm £1-791 Infl. 274 nm £1=703 Max. 296 nm £1=933 e=16 500 Max. 283 nm £1=754 e=13 400 Infl. 375 nm £1=8 Max. 289 nm £1=751 e=13 300 (0,1 n etanolos sósav) Infl. 265 nm £1=648 B) lépés: 2-Oxo-4-(3-piridinil)-3-buténsav-(l,l-dimetil-etil)-észter előállítása 1,41 g előző A) lépésben kapott savat, 4,5 g 0-(tercbutil)-N,N-diizopropil-izokarbamidot és 32 ml tetrahidrofuránt 15 órán át 20 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjünk, majd hozzáadunk 8 ml 1 n vizes sósavoldatot, tovább keverjük, utána hozzáadunk 8 ml vizes 1 n nátronlúgoldatot és 10 ml dietil-étert, ismét tovább keverjük, majd szűrjük, a fázisokat dekantálással elkülönítjük, éterrel extraháljuk, az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 62
