203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 vegyülettel - ahol R’2 jelentése adott esetben legfeljebb 3 halogénatom, cianocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, dihidro-hidroxi-oxo-piranilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált pirrolidíniumcsoport, nitro-fenil-, amino-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-amino-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, tri(l—4 szénatomos alkil)-ammóniumcsoport - reagáltatunk, vagy v) egy R’u helyén formilcsoportot tartalmazó (I’i) vagy (I ” 1) általános képletú vegyületet- izopropil-éterrel, vagy- hidroxil-amin-hidrokloriddal, szemikarbazid-hidrokloriddal vagy p-nitrofenil-hidrazinnal, vagy- R’c-(CH2)n-CH=P(Ph)3 általános képletú vegyülettel - mely képletben R’c jelentése a fenti, n jelentése 0, 1 vagy 2, Ph jelentése fenilcsoport - reagáltatunk, vagy vi) egy R’u helyén piridil-metilcsoportot tartalmazó (I’i) vagy (I”i) általános képletú vegyületet a piridilcsoporton Hal(SaR'3> általános képletú vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom, (Sam) jelentése di(l— 4 szénatomos alkil)-aminocsoport, legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, cianocsoport, hidroxi-imino-metilcsoport, trifluor-metilesöpört, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, halogénatom, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di(l-4 szénatomos alkanoilj-aminocsoport, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metilcsoport, legfeljebb 2 karboxilcsoport fenoxiesoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, hidroxi-amino-karbonil-, amino-karabonil- vagy amino-oxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil- vagy amino-tiokarbonilcsoport - reagáltatunk, vagy vii) egy vagy több védőcsoportot ismert módon, egy vagy több lépésben lehasítunk, viii) az aminocsoportokat sav segítségével sóvá alakítjuk, ix) a karboxilcsoporto(ka)t egy bázis segítségével elészteresítjük vagy sóvá alakítjuk, x) optikailag aktív termék előállítása céljából a molekulát rezolváljuk, xi) az izocefémgyúrú 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk. Ra jelentése a fentiekben megadott lehet. Amenynyiben Ra jelentése olyan funkciós csoport, mint például amino-, hidroxi-, karboxi- vagy szulfocsoport, ezek a csoportok védettek lehetnek. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint a (II) általános képletú vegyületet egy (IV,) általános képletú vegyület funkcionális származékával reagáltatjuk. Ez a funkcionális származék péládul egy halogenid, egy szimmetrikus vagy kevert anhidrid, egy amid vagy egy aktivált észter lehet. Példaként a kevert vagy vegyes anhidridre az izobutil-klórformiáttal, a pivaloil-kloriddal és a para-toluol-szulfonil-kloriddal képzett vegyes anhidrideket említhetjük. Az aktivált észterre példaként a 2,4-dinitrofenollal és a hidroxi- benzotiazollal képzett észtereket említhetjük. Halogénszármazékokra példaként a klór- vagy brómszármazékokat említhetjük. A savamidot vagy a savazidot szintén megemlíthetjük. Az anhidridet in situ állíthatjuk elő N,N’-diszubsztituált karbodiimiddel, például N-N-diciklohexil-karbodiimiddel történő reakcióban. Az acilezési reakciót előnyösen egy szerves oldószerben, péládul metilén-kloridban hajthatjuk végre. Azonban lehetséges más oldószert is alkalmazni, péládul tetrahidrofuránt, kloroformot, dimetil-formamidot, acetont vagy dimetil-acetamidot. Amennyiben egy savhalogenidet alkalmazunk, és akkor, amikor egy halogénsav szabadul fel a reakció során, a reakciót előnyösen egy bázis, mint péládul nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-, káliumkarbonát vagy -hidrogén-karabonát, nátrium-acetát, trietil-amín, piridin-morfolin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajthatjuk végre. A reakció hőmérséklete alacsonyabb vagy azonos a külső hőmérséklettel. A funkciós csoportokról a védőcsoportok eltávolítását, az észterezést, sóvá alakítást, rezolválást és oxidálást, melyeket a szokványos körülmények között hajthatunk végre, az (F) általános képletú vegyületeknél írjuk le. A találmány tárgyának szúkebb körét képezi egy olyan eljárás, amelyben úgy állítunk elő egy (F) általános képletú vegyületet, hogy egy (II) általános képletú vegyületet - melyben Rí, A és m jelentése az előzőekben megadott - egy (IV’) általános képletú savval egy ennek funkciós származékával reagáltatjuk, mely (IV’) általános képletben R’p jelentése hidrogénatom vagy egy amino védőcsoport és R’ jelentése a fenti vagy hidroxil-védőcsoport, majd az így kapott (F) általános képletú vegyületet szükség esetén a következő reakcióba visszük, mely reakciók kívánság szerint felcserélhetők. a) lehasítjuk a védőcsoportot vagy védőcsoportokat hidrolízissel, hirdogenolízissel vagy tio-karbamiddal történő kezeléssel; b) a karboxilcsoportot vagy karboxilcsoportokat észterezzük vagy egy bázis segítségével sóvá alakítjuk; c) az aminocsoportot vagy aminocsoportokat egy savval történő kezeléssel sóvá alakítjuk; d) a molekulát rezolválva optikailag aktív származékot állítunk elő, és/vagy d) az izocefémgyúrú 2-es helyzetében lévő kénatomot oxidáljuk. Az R’p által képviselt amino-védőcsoport péládul 1-6 szénatomos alkilcsoport, péládul előnyösen tercbutil- vagy terc-aminocsoport lehet. R’p jelentése alifás, aromás vagy heterociklikus acilcsoport vagy karbamoilcsoport is lehet. Példaként a rövid szénláncú alkanoilcsoportokat, mint a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- és pivaloilcsoportot említhetjük. R’p jelentése rö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
