203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 vid szénláncú alkoxi- vagy cikloalkoxi- karbonilcsoport is lehet, például metoxi-karbonil-, etoxi- karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karabonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxikarbonil-, pentoxi-karbonil- vagy hexoxi-karbonil-, benzoil-, tolil-, naftoil-, ftaloil-, mezil-, fenil-acetilvagy fenil-propionil-csoport vagy aralkoxi-karabonilcsoport, mint a benziloxi-karbonil-csoport. Az acilcsoportok például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratommal lehetnek szubsztituálva. A klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór- acetil-, bróm-acetil vagy trifluor-acetil-csoportokat említhetjük ezek közül. R’p egy rövid szénláncú aralkilcsoportot is képviselhet, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenil-benzil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benzil- vagy benzhidril-csoportot. R’p jelentése halogén-alkil-csoport is lehet, például triklór-etilcsoport. R’ jelentése klór-benzoil-, p-nitrobenzil-, p-t-butil-benzoil-, fenoxi-acetil-, kaprilil-, ndekanoil-, akriloil-, vagy triklór-etoxi-karbonil-csoport is lehet. R’p jelentése metil-karbamoil-, fenil-karbamoilvagy naftil- karbamoil-csoport is lehet, valamint ezeknek a megfelelő tiokarbamoil-származékai. A fentiekben felsorolt csoportokat csak példaként említettük, nyilvánvaló, hogy más amino-védőcsoportok, amelyek a peptidkémiában ismertek, szintén alkalmazhatók. A R’ hidroxilcsoportot védő csoport például a következő lehet: acilcsoport, például formil-, acetil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, metoxi-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoil-, benzoilformil- vagy p-nitro-benzoil-csoport; etoxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, propoxi-karbonilßßß-triklör-etoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, tercbutoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, tetrahidro-tiopiranil-, metoxi-tetrahidropiranil-, tritil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, benzhidril-, triklör-etil-, 1-metil-l-metoxi-etil- és ftaloil-csoportok; propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- és pivaloil-csoport; fenil-acetil-, fenil-propionil-, mezil-, klór-benzoil-, para-nitro-benzoil-, para-terc-butil-benzoil-, kaprilil-, akriloil-, metil-karbamoil-, fenil-karbamoil- és naftilkarbamoil-csoportok. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint a (II’) általános képletű vegyületet egy (IV’) általános képletű vegyület funkcionális származékával reagáltatjuk. A fentiekben említett származék lehet az ilyen funkciós származék. A R’p, R’ és A jelentésétől függően a (IV’) általános képletű vegyületekből az (I’) általános képletű vegyületek előállíthatók. Akkor alkalmasak az (IV’) általános képletű vegyületek az (I’) általános képletű vegyületek előállítására, ha a R’p jelentése hidrogénatom, ha R’ jelentése a hidroxilcsoport védőcsoportjától eltérő csoport, mely csoportot el kellene távolítani, például 1-metoxi-etil-csoport és abban az esetben, ha A nem olyan könnyen lehasítható észtercsoport, amelyet le kellene hasítani. A fentiektől eltérő esetekben a (IV’) általános képletű vegyületeket egy vagy több hidrolizáló ágens vagy tiokarbamid hatásának tesszük ki, hogy el távolítsuk a R’p csoportot, amikor ez amino-védőcsportot jelent, vagy eltávolítsuk a R’ csoportot, amikor ennek jelentése hidroxil-védőcsoport, és/vagy hogy eltávolítsuk a A csoportot, amikor ez egy eltválítandó, könnyen lehasítható észtercsoportot jelent. Azonban természetesen lehetséges a R’p csoportot anélkül is eltávolítanunk, hogy a R’ és A csoportot is lehasítsuk, amennyiben ezeket meg szándékozunk tartani. Ez az eset áll fenn például akkor, amikor A jelentése egy olyan észtercsoport, amelyet meg kívánunk tartani, például propionil-oxi-metil-csoport. Az ezekben az esetekben alkalmazandó reagensek minősége az adott területen jártas szakember számára jól ismert. Az ilyen reakciókra példát a kísérleti részben adunk meg. Az alábbiakban a teljesség igénye nélkül néhány olyan reagenst sorolunk fel, amely alkalmas a különböző csoportok eltávolítására. A R’p csoportot hidrolízissel távolíthatjuk el vagy hidrazint alkalmazhatunk. A hidrolízis lehet savas vagy bázikus. Előnyösen savas hidrolízissel távolíthatjuk el az adott esetben helyettesített alkoxi- és cikloalkoxi-karbonil-csoportokat, péládul a t-pentoxi-karbonil- vagy t-butoxi-karbonil-csoportot, az adott esetben helyettesített aralkoxi-karbonil-csoportokat, például a benziloxi-karbonil- és a tritil-, benzhidril-, t-butil- vagy 4-metoxi-benzil-csoportokat. Az előnyösen alkalmazandó sav például sósav benzolszulfonsav, paratoluol-szulfonsav, hangyasav vagy trifluor-ecetsav lehet. Azonban ezeken kívül más ásványi vagy szerves savakat is alkalmazhatunk. Az acilcsoportok, például a trifluor-acetil-csoport eltávolítására bázikus hidrolízist alkalmazunk előnyösen. Az előnyösen alkalmazandó bázis egy ásványi bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid. Magnézium-, báriumoxid vagy alkálifém-karbonát vagy savkarabonát, például nátrium- vagy kálium-hirogén-karbonát szintén alkalmazható. Nátrium-acetát vagy kálium-acetát szintén használható. A hidrazinnal történő hidrolízist előnyösen akkor alkalmazzuk, amikor olyan csoportokat, mint például a ftaloil-csoport kívánunk lehasítani. Az R’p csoport cink/ecetsavas rendszerben (tiklóret-csoport esetén) is eltávolítható, és a benzhidril- és a benziloxi-karbonil-csoportok előnyösen hidrogén segítségével hasíthatók le egy katalizátor jelenlétében. A klór-acetil-csoportot tiokarbamiddal hasíthatjuk le semleges vagy savas közegben a MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1986) irodalmi helyen leírt reakcióban. Az irodalomból ismert más védőcsoport-lehasítási módszerek szintén alkalmazhatók. Az előnyös csoportok közül a formil-, acetil-, etoxi-karbonil-, mezil-, trifluor-acetil-, klór-acetil- és a tritil-csoport említhető. A tritil- és a klór-acetil-csoportok különösen előnyösek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
