203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyét alkalmazva, így 385 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia- biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter-jodid (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott 2-jód-származék 144,6 mg-ját 1 cm3 tetrahidrofuránban oldjuk és 0,6 cm3 2,5 M éteres trimetil- amin oldatot adunk hozzá. 16 óra reakcióidő után a reakcióelegyet cseppenként keverés közben 10 cm3 éterbe öntjük. A keverést a hozzáadás után 15 percig még folytatjuk, ezután elválasztás és szárítás után 131 mg cím szerinti terméket kapunk. C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása A B lépésben kapott termék 109 mg-ját 2,2 cm3 66 %-os hangyasavban szuszpendáljuk inert atmoszférában, és a reakció befejezéséig a reakcióelegyet keverjük. Miután 40 °C-on csökkentett nyomáson (1 Hgmm) bepároltuk, a maradékot vízzel vesszük fel, ezután kétszer vízmentes etanollal vesszük fel, minden esetben ugyanilyen körülmények között bepároljuk az oldatot. A maradékot 15 cm3 éterrel dörzsöljük el, és elválasztás, éterrel való mosás és szárítás után 52 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,84 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 4,71-4,86 ppm"| > tiometil hidrogénje. 5,04-5,2 ppm J 80. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil-tio)-8-oxo-1-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter-jodid (szín, cisz, racém) előállítása A 79. példa A lépésében kapott 2-jód-származék 144,6 mg-ját és 1,5 cm3 piridint összekeverünk. Miután a reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk, a piridint inert atmoszférában lepároljuk és a maradékot 10 cm3 éterrel vesszük fel. Eldörzsöljük, és 135 mg terméket különítünk el. Ez utóbbit 1 cm3 tetrafuránban oldjuk fel, és 10 cm3 étert adunk hozzá cseppenként keverés közben. A kapott csapadékot elválasztjuk és megszárítjuk, így 106,5 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido] -3 -(piridínium-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása A 79. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 90 mg fentiekben kapott terméket alkalmazva, 48,5 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spekrum (DMSO) 6,85 ppm: tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 6,01 ppm: tio-metil hidrogénje, 8,94-8,97 ppm: piridil 2- és 6-helyzetében lévő hidrogén, 8,16 ppm: piridil 3- és 5-helyzetében lévő hidrogén, 8,7 ppm: a piridil 4-helyzetében lévő hidrogén. 81. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( metoxi-imino )-acetamido]-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-(amino-karbonil-metil)-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 76. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként klór-acetil-amino-1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilt alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk. NMR-spektrum (CDCli) 6,82 ppm: a tiazol H3-je 3,86 és 3,88 ppm: 1-metil-tetrazol hidrogénje. 82. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( metoxi-imino )-acetamido]-3-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-(amino-karbonil-metil )-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 74. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként klór-acetil- amin-2-metil-2H-tetrazol-5-ilt alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,84 ppm: tiazol Hs-je, 4,3 ppm: 2-metil-tetrazol hidrogénje. 83. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[2-ciano-(Z)-etén-l-il]-tio}-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 76. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként ciano-etinilt alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk. NMR-spektrum (DSMO) 6,83 ppm: tiazol H5-je, 7,6-7,72 ppm: etenil 1-helyzetében lévő hidrogén, 5,88-6 ppm: etenil 2-helyzetében lévő hidrogén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 43
