203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 84. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(7-nitro-4-benzofurazanil)-tio]-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2- -karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A 72. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 4- klór-7-nitro-furazánt alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,9 ppm: tiazol H5-je, 7,47-7,55 ppm: benzofurazanil 5-helyzetében lévő hidrogén, 8,63-8,72 ppm: benzofurazanil 6-helyzetében lévő hidrogén. 85. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2,3-dikarbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: (1,1 -dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-imino-metil-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Inert atmoszférában az 52. példa A lépése szerint előállított 142 mg (l,l-dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi- imino-acetamido]-3-formil- 8-oxo-4-tia-l-azabiciklo(4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot és 42 mg hidroxil-amin-hidrokloridot oldunk 0,4 cm3 piridinben. Az oldatot 50 percig keverjük, étert adunk hozzá, etil-acetáttal hígítjuk, majd 6 cm3 1 n sósavval mossuk. Miután a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. Ezután nyomás alatt szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként etil- acetát/meetilén-klorid 25:75 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 91 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: (l,l-dimetil)-etil-7-[2-(tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-ciano-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Inert atmoszférában a fentiekben kapott termék 151 mg-ját és 80 tozil-kloridot oldunk 6 cm3 metilén-kloridban. Ezután 120 pl trietil-amint adunk hozzá cseppenként, és az elegyet 25 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet enyhén savas vízzel mossuk, majd dekantáljuk és ismételten metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot nyomás alatt szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/aceton 93:7 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 97 mg cím szerinti terméket kapunk. C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2,3-dikarbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott termék 83 mg-ját és 0,9 cm3 66 %-os hangyasavat tartalmazó szuszpenziót külső melegítéssel 65 °C hőmérsékletre melegítünk, ezután az oldószert lehajtjuk és a maradékot etanollal vesszük fel. 27 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,85 ppm: tiazol Hs-je, 5,59-5,73 ppm: H7. 86. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[ (amino-karbonil)-hidrazono-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-[(amino-karbonil)-hidrazono-metil]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása 142 mg l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-aminotiazol- 4-il-2-metoxi-imino-acetamido]-3-formil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot, 60 mg szemikarbazid-hidrokloridot és 0,8 cm3 dimetil-formamidot összekeverünk. 1,5 óra elteltével 10 cm3 vizet adunk a reakcióelegyhez, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázsist megszárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot etanolban oldjuk fel. Miután 45 percig kristályosodni hagytuk, és a kristályokat elválasztottuk, 113 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(amino-karbonil)-hidrazono-metil]-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A 84. példa szerint eljárva kiindulási anyagként a fentiekben kapott terméket alkalmazva a cím szerinti terméket kaptuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,9 ppm: tiazol Hs-je, 5,62-5,77 ppm: H>. 87. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-hidrazono-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása. A lépés: (l,l-dimetil)-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-hidrazono-metil]-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A 86. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként p-nitro-fenil-hidrazint alkalmazva, a cím szerinti terméket kaptuk etil-acetátból való átkristályosítás után. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[(4-nitro-fenil)-hidrazono-metil]-8-oxo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 44
