203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 NMR-spektrum (DMSO) 6,9 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 8,67 ppm: a triazol 3-helyzetében lévő hidrogén, 7,03 ppm: a pirimidin 5-helyzetében lévő hidrogén, 2,65 ppm: a CH3 hidrogénje. 75. példa 7-[2-(2-amino-tiazoL-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil-tio)-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: (Difenil-metil)-7-{2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- -(metoxi-imino)-acetamido}-3-(klór-metil-tio)-8-oxo-4-tia-l- azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása 3 cm3 dimetil-formamidban oldott 412 mg (difenilmetil)-7-{2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-merkapto-8-oxo- 4-tia-l-azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxiláthoz egymás után 97 mg jód-klór-metánt és 75,9 mg trietil-amint adtunk. Fél óra elteltével a reakcióelegyet 80 cm3 víz és 0,7 cm3 1 n sósav elegyébe öntöttük, és metilén-kloriddal extraháltuk az oldatot. A szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Miután a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, metilén-klorid és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluáltuk, 199 mg cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: 7-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(klór-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott tennék 162 mg-ját 5 percig kevertük 1,5 cm3 trifluor-ecetsav jelenlétében 0 °C hőmérsékleten inert atmoszférában. A kapott oldatot 25 cm3 izopropil-éterbe öntöttük, 0 °C-ra hűtöttük, több percig kevertük, majd centrifugáltuk és a maradékot 25 cm3 éterrel szuszpendáltuk. Ezt ismét centrifugáltuk, és a műveletet megismételtük. A trifluoracetátot csökkentett nyomáson szárítottuk, és 88 mg cím szerinti terméket kaptunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,91 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 5,21 ppm: a klór-metil hidrogénje. 76. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[3-etoxi-karbonil-l-(E)-propenil]-tio}-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: (Difenil-metil)-7-{2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- -(metoxi-imino)-acetamido}-3-{[3-etoxi-3-oxo-l-(E)-propenil]-tio >-8-0x0-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása A 72. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként etil- ß-bröm-akrtilätot alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[3-etoxi-3-oxo-l-(E)-propenil]-tio}-8- -oxo-l-aza-4-tia-bicik!o[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín cisz, racém) előállítása A 69. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként az A lépésben kapott terméket és 33 % vizet tartalmazó hangyasav oldatot alkalmazva a cím szerinti terméket kapjuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,84 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 5,83-6 ppm: a propenil hidrogénje 1,14-1,22-1,3 ppm I / az etil hidrogénje 4,0-4,05-4,17-4,25 ppm, J A 76. példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: 77. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-{[3-ciano-2-(E)-propenil]-tio}-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása, kiindulási anyagként 4-bróm-krotonitrilt alkalmazva NMR-spektrum (DMSO) 6,83 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 3,78 ppm: a propenil 1-helyzetében lévő hidrogén, 6,13 ppm: a propenil etilénjének hidrogénje. 78. példa 7-[2-(2-amino-liazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-tiocianát-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása, kiindulási anyagként tozil-cianidot alkalmazva NMR-spektrum (DMSO) 6,82 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 5,55 ppm: az izocefem 7-helyzetében lévő hidrogén, 3 ppm: az izocefem 8-helyzetében lévő hidrogén, 3,8 ppm: a metoxil hidrogénje. 79. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil-tio)-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: (Difenil-metil)-7-{2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- -(metoxi-imino)-acetamido}-3-(jód-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása 225 mg szilárd nátrium-jodidot adunk 873 mg 75. példa szerint kapott klórozott származék és 6 cm3 acetonitril oldatához. Miután a reakcióelegyet néhány percig keverjük, az oldatot 15 percen keresztül reflux-feltét alatt forraljuk. A reakcióelegyet 150 cm3 vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 42
