203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 ként metilén-klorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 7,462 g cím szerinti terméket kaptunk. C lépés: (difenil-metil)-7-{2-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- -(metoxi-imino)-acetamido }-3-merkapto-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott termék 1,840 g-ját -70 °C hőmérsékletre hűtöttük 18,4 cm3 tetrahidrofurántban való oldás után, majd 4 cm3 1 M lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adtunk hozzá 15 perces keverés közben - 70 °C hőmérsékleten inert atmoszférában. Ezután 2 cm3 szén-szulfidot adtunk a reakcióelegyhez, majd 40 percig állni hagytuk 20 °C hőmérsékleten. Ezután 113 p.1 ecetsavat adtunk hozzá. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot vízzel vettük fel, etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot 10 cm3 izopropil-éterrel vettük fel, elválasztottuk és 1,270 g cím szerinti terméket kaptunk. NMR-spektrum (CDCli) 6,67 ppm: a tiazolcsoport Hs-je, 6,76 ppm: a difeml-metil-csoportjának hidrogénje, 7.28 ppm: a tritil és a difenil hidrogénje. A 69. példa szerinti módon eljárva a következő termékeket állítottuk elő. 70. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-pirrolidínium-metil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) kiindulási anyagként metil-piridinhidrokloridot alkalmazva NMR-spektrum (DMSO) 6.85 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 7.95- 8,05 ppm: a piridil 3- és 5-helyzetében lévő hidrogén, 8,85-8,95 ppm: a piridil 2- és 6-helyzetében lévő hidrogén, 4.28 ppm: a piridil 1-helyzetében lévő metilcsoport hidrogénje 71. példa 2-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-( 1 -metil-piridínium-metil)-tio}-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása, kiindulási anyagként 2-klór-metil-piridin-hidrokloridot alkalmazva NMR-spektrum (DMSO) 6.85 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 7,73-7,81 ppm: a tiazol 3-helyzetében lévő hidrogén, 7.96- 8,1 ppm: 8,37-8,54 ppm: a piridil 4- és 5-helyzetében lévő hidrogén, 9,02-9,1 ppm: a piridil 6-helyzetében lévő hidrogén. 72. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[ (dihidro-4-H,5-hidroxi-4-oxo-pirán-2-il )-metil-tio]-8-oxo-1 -aza-4-tia•biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: (difenil-metil)-{7-[2-(tritil-amino)-tiazol-4-il]-2- -(metoxi-imino)-acetamido}-3-[(dihidro-4-H,5- -hidroxi-4-oxo-pirán-2-il)-metil-tio]-8-oxo-4-tia-1 - -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racám) előállítása A 69. példa A lépése szerint eljárva kiindulási anyagként 81,5 mg 2-(klór-metil)-(dihidro-4-H,5-hidroxi-4-oxo-pirán-2-il)-t alkalmazva 225 mg cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazo-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(dihidro-4-H,5-hidroxi-4-oxo-pirán-2- -il)-metil-tio]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-karbonsav-(trifluor-acetát) előállítása A fentiekben kapott termék 150 mg-ját, 2,5 cm3 metilén-kloridot és 10 % kloridot, mely 10 % trifluor-ecetsavat tartalmazott, együtt kevertünk 2 óra 40 percen keresztül 0-5 °C hőmérsékleten. Ezután 25 cm3 izopropilétert adtunk hozzá 10 perces keverés közben, majd az oldhatatlan anyagot centrifugálással különítettük el és szárítás után 90 mg cím szerinti terméket kaptunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,88 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 8,04 ppm: a piranil 6-helyzetében lévő hidrogén, 6,37 ppm: a piranil 3-helyzetében lévő hidrogén, 4,0 ppm: a piranil a-helyzetében lévő hidrogén. 73. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(ciano-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0Jokt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 72. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként acetonitril-bromidot alkalmazunk. A kapott trifluor-acetátot vízmentes etanolban oldjuk, nyomnyi mennyiségű piridint adunk hozzá és megindítjuk a kristályosodást. 1 órás, 20 °C-on való keverés után az anyagot elválasztjuk, igen kevés mennyiségű etanollal öblítjük, kétszer izopropil-éterrel dörzsöljük el, így a cím szerinti terméket kapjuk. NMR-spektrum (DMSO) 6,85 ppm: a tiazol 5-helyzetében lévő hidrogén, 4,07 ppm: az acetonitril hidrogénje. 74. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(5-metil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)-tio]-8-oxo-1-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 73. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként 7-klór-5-metil-l,2,4-triazol[l,5-a]pirimidint alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 41
