203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 203 356 B

2

tál, hidroxi-imino-metilcsoporttal, triíluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoil-, karboxil-, fenil-, benzoil-, 1-4 szénatomos aloxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoporttal, halogénatommal, hidroxi-1-4 szénatomos alkil-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-aminocsoporttal, tiocianáto-, fenil-tio-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino-metilcsoporttal, adott esetben legfeljebb 2 karboxilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoporttal, hidxoxi-amino-karbonil-, amino-karbonil- vagy amino-oxo-1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-, amino-tiokarbonilcsoporttal szubsztituált piridíniumcsoport, vagy 6,7-dihidro-piridíniumcsoport;

Z\ jelentése (CH2)-csoport - vegyértékvonal vagy 2- 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy Z’aR’3 együtt fenilcsoporttal helyettesített szeléniumot jelent,

Rí lehet továbbá karboxil-, tiocianáto-, amino-karbonil-hidrazono-metil-, nitrofenil-hidrazonometil-, trifluor-metil-2-4 szénatomos alkenilcsoport, COM, azaz CO2A - ahol

A jelentése hidrogénatom vagy észtermaradék, előnyösen 1^1 szénatomos alkil-karboniloxi-1-4 szénatomos alkilcsoport, m lehet 0 vagy 1, vagy

Rí és CO2A együtt Rie3 vagy Rie4 képletű csoportot képez -R’ jelentései közül a metil-, karboxi-metil- és az 1- metil-l-karboxi-etilcsoport előnyös, ez a két csoport adott esetben észterezett vagy sóvá alakított is lehet. Rí jelentése közül a következők előnyösek:

^ CH3

-CH2CH3, -CH—CH3, -CH-CH2, -CH2-O- CH3, -SCH2-CO2H, S-CH2-C02Et, -S- CH2-C02t-Bu, fenil-, pklór-fenil-, p-nitro-fenil-, p-nitro-fenil-tio-, p-metoxifenil-, p-(metoxi-fenil)-tio-, benzil-, p-klór-benzil-, pnitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, szelenium-fenilcsoport, o-nitro-feniltio-, piridil-2-tio-, piridil-, piridil-2- metil-, (R’1/7), fenil-tio-, (R’i/s), (R’1/9), (R’1/10), (R’1/2), - CH2-+NMe3, (R’vi3), (R’i/m), (R’i/u), metoxi-, fenilmetoxi-,

(R’l/lé),

(R’

un).

(R’l/18),

(R’1/19),

(R’l/22),

(R’1/27),

(R’ 1/30),

(R’:

t/3l).

(R’ 1/32),

(R’1/33),

(R’l/34),

(R’l/37),

(R’l/3S),

(R’i

1/39),

(R’v46),

(R’l/50),

(R’l/53),

(R’1/54),

(R’l/53),

(R’i

1/56),

(R* 1/57),

(R’l/5S),

(R’l/60),

(R’i/u),

(R* 1/62),

(R’i

1/69),

(R ’ 1/70),

(R’l/74),

(R’l/J6),

(R’1/77),-CHjNj,

(R’l/78), '-CH:- NH2, -CH2-'

O-C(O)NH2, (R'

' 1/81)-A fentiekben definiált (I’) általános képletű vegyületek közül azok az előnyösek, melyek képletében R’ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy allilcsoport és Rí jelentése a következő: metoxi-metil-, piridiniltio-, piridinil-, fenil-, fenil-tio- vagy tieno-piridíniumcsoportok, melyek adott esetben metil-, ciklopropil-, nitrocsoporttal, klóratommal vagy metoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, fenil-szelenil-, metil-tio- vagy etil- tio-, melyek adott esetben karboxil-, etoxi-karbonil- vagy aminocsoporttal helyettesítve lehetnek; etil-, izopropil-, metil- tetrazolil-tio-, metil- vagy tio-metiltia-diazol-tio-, metil- oxadiazolil-tio-, trimetil-ammónium-metil-, adott esetben helyettesített piridíniumvagy dihidro-piridínium-csoport.

Az (I’) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással racém vagy optikailag aktív formában állíthatjuk elő.

A találmány szerint az (I), illetve (T) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (IIIaO általános képletű vegyületet, mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’u jelentése Rí tárgyi körében megadott jelentésével azonos, -SH, -CH2- OH, -CHO vagy ezek védőcsoporttal védett származéka, A jelentése a tárgyi körben megadott, vagy egy (IIIai) általános képletű vegyületet, mely képletben Hal, A és R’u jelentése az előbbi, egy (IIA) általános képletű vegyülettel vagy (B’a) általános képletű vegyülettel - mely képletben R’ jelentése a tárgyi körben megadott, R’p jelentése amino-védőcsoport, előnyösen tritilcsoport, illetve Ra jelentése a tárgyi kör szerinti- reagáltatunk, majd a kapott (I\) vagy (I.) általános képletű vegyületet - mely képletben R’p, R’, A és R’u, illetve R jelentése a fentiekben megadott - dehidratáljuk, előnyösen difoszfor-tetrajodiddal vagy foszfortribromiddal, vagy

b) egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben Rí, A és m jelentése a tárgyi körben megadott- egy (IV’) általános képletű savval, illetve (IVa) általános képletű savval - mely képletben R’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R’p és Ra jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk,

majd az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I’i), illetve (I”i) általános képletű vegyületet adott esetben (T3) általános képletű vegyületté alakítjuk - mely képletben R’p, R’u, R’, A és Ra jelentése a fenti - vagy kívánt esetben egy vagy több alábbi reakcióba visszük:

i) egy R’u helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I’i), azaz (I’3)ik vagy (I”i) általános képletű vegyületet izopropil-éterrel reagáltatunk, vagy

ii) egy R’u helyén hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I’i) vagy (I’3)ik vagy (I”i) általános képletű vegyületet kívánt esetben az R’u csoporton halogénezünk, (I’3)iik képletű vegyületté majd- HS-R’3 általános képletű vegyülettel, vagy- HR’3 általános képletű vegyülettel, vagy- HalR’3 általános képletű vegyülettel, vagy- trifenil-foszfinnal, majd R’c-(CH2)n-CH(OH)OR” általános képletű félacetállal - mely képletekben R’3, R’c jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-karabonil-, ciano- vagy CF3-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkiléncsoport, Hal jelentése halogénatom, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatunk, vagy

iii) egy R’u helyén -SH csoportot tartalmazó (I’i), azaz (I’3)iiik vagy (I”i) általános képletű vegyületet HalR’2 általános képletű vegyülettel - mely képletben Hal jelentése halogénatom, R’2 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, vagy

iv) egy R’u helyén -S-CH2-Hal-csoportot - mely képletben Hal jelentése halogénatom - tartalmazó (I’i) általános képletű vegyületet H(SR’2) áltlalános képletű

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

5