203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 85 mg N-(klór-etil)-pirrolidin-hidrokloridot 2 cm3 metilén-kloriddal és 210 ml trietil-aminnal kevertünk össze. 412 mg difenil-metil-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-3-merkapto-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát és 3 cm3 metilén-klorid oldatát adtuk ezután hozzá. Az egész reakcióelegyet 3 órán keresztül reflux- feltét alatt forraltuk, majd lehűtés után 20 °C hőmérsékletre hűtöttük. A reakcióelegyet 10 cm3 jeges vízbe öntöttük, 5 percig kevertük, majd dekantáltuk és ismételten metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és megszárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilénklorid és aceton 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk. Miután izopropil- éterrel vettük fel a maradékot, 157 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido }-3-( 1 -metil-pirrolidínium-etil-tio-8-oxo-1 - -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(difenil-metil)-észter-jodid (szín, cisz, racém) előállítása 0,1 cm3 metil-jodidot adtunk 122 mg A lépésben kapott termékhez, melyet előzőleg 2,4 cm3 acetonitrilben oldottunk, majd a reakcióelegyet 30 pecen keresztül 20 °C hőmérsékleten állni hagytuk. Miután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, 143 mg cím szerinti terméket kapunk. C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-pirrolidínium-etil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása 245 mg a B lépésben kapott végterméket 2 órán keresztül 60 °C-on tartottuk keverés közben, 2,5 cm3 50 % vizet tartalmazó hangyasav jelenlétében. Miután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot absz. etanolból kristályosítottuk, 1 órán keresztül 20 °C-on kevertük, elválasztottuk, nagyon kevés etanollal öblítettük, majd kétszer 1 cm3 izopropiléterrel dörzsöltük el. 110 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,83 ppm: a tiazolgyűrű 3-as helyzetében lévő H; 2,11 ppm: a pirrolidinil-gyűrű 3- és 4-helyzetében lévő hidrogének; 3,05 ppm: a pirrolidinil-gyűrű 1-es helyzetében lévő metilcsoport hidrogénje. (Difenil-metil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2- -(metoxi-imino)-acetamido}-3-merkapto-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása, melyet a példa kiindulási anyagaként alkalmaztunk A lépés: (4-nitro-fenil)-rnetil-3-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4--il]-l-(metoxi-imino)-acetamido}-4-[4-(metil-fenil)--(szulfonil-oxi-metil)] -2-oxo-azetidin-1 -il-1 -acetát (szín, cisz, racém) előállítása 2,818 g (4-nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-3-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino]-2-oxo-azetidin-l-il-l-acetát (3RS), (4RS)-t 0- 5 °C hőmérsékletre hűtöttünk 20 cm3 metilén-kloridot 0,968 cm3 (trimetil-szilil)- (trifluor-metil)-szulfonátot adtunk hozzá, majd további 5 percig kevertük a reakcióelegyet 0-5 °C közötti hőmérsékleten. Ezután engedtük, hogy az oldat hőmérséklete 20 °C-ra emelkedjen. 10 cm3 metanolt adtunk hozzá, majd szárazra pároltuk csökkentett nyomáson maximum 30 °C hőmérsékleten, így 4-(nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-metil]-2-oxo-azetidin-1 -il-1 -acetát-[(trifluor-metil)-szulfonát]-ot kaptunk (A). 2,88 g 2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-ecetsavat 28,8 cm3 acetont, 0,9 cm3 trietil-amint és 1,236 g tozil-kloridot egy órán keresztül kevertünk. Miután az elegyet +10 'C hőmérsékletre hűtöttük, az (A) oldatot és 15 cm3 metilén-klorid, valamint 1,68 cm3 trietil-amin elegyét vezettük bele, majd a reakcióelegyet 20 °C-on állni hagytuk 40 percen keresztül. Ezután az egészet 150 cm3 víz, 100 cm3 metilén-klorid és 15 cm3 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát elegyébe öntöttük. Dekantálás és metilén-kloriddal való ismételt extrahálás után a szerves fázisokat megszárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilén-klorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 3,46 g cím szerinti terméket kaptunk. B lépés: (difenil-metil)-3-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2- -(metoxi-imino)-acetamido }-4-[4-(metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil] -2-oxo-azetidin-1 -il-1 -acetát (szín, cisz, racém) előállítása Az A lépésben kapott termék 7,210 g-ját 72 cm3 tetrahidrofurán és metanol 1:1 térfogatarányú elegyében, valamint 720 mg 9,5 %-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogenolizáltunk. Szűrés után az oldószereket csökkentett nyomáson lehajtottuk, és a maradékot 30 cm3 vízzel és 12 cm3 1 n sósavval vettük fel, majd az oldatot metilén- kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, csökkentett nyomáson szárazra pároltuk, és így 7,58 g N-ecetsav-származékot kaptunk. 9,813 g benzofenol-hidrazont 150 cm3 étert, 11,27 g vízmentes nátrium-szulfátot és 26,3 g higany-oxidot 40 percig kevertünk. Szűrés után az oldhatatlan anyagot éterrel öblítettük le, és a szűrlet 45 cm3-ét (amely difenil-diazometánt tartalmazott) a fentiekben kapott, 70 cm3 dioxánban oldott 7,58 g termékre öntöttük. 40 percig 20 °C hőmérsékleten kevertük a reakcióelegyet, majd további 22,5 cm3 éteres difenil-diazometán oldatot adtunk hozzá. Miután a reakcióelegyet további 40 percen keresztül 20 °C hőmérsékleten tartottuk, 1 cm3 ecetsavat adtunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson, maximum 30 °C hőmérsékleten ledesztilláltuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluens-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 40
