203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 18, g 4-(nitro-fenil-metil)-4-(2-fenil-etenil)-3-[(l,ldimetil- etoxi)-karbonil-amino]-azetidin-2-on-1 -acetát (3RS), (4RS), (E)-1 185 cm3 metilén-kloridban és 38 cm3 metanolban oldunk. A reakcióelegyet -70 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ózont vezetünk keresztül rajta addig, amíg a telítést el nem éri. 5 perccel ezután az ózon felesleget kihajtjuk. Végül -70 °C-on 5,57 cm3 dimetil-szulfidot adunk hozzá és engedjük, hogy a hőmérséklet felemelkedjen szobahőmérsékletig. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 350 cm3 0,1 n sósav oldatba öntjük, és metién-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel vesszük fel, 1 órán keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd leszűrjük és szárítjuk. 12,5 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: = 125 °C. F lépés: 4-(nitro-fenil-metil)-4-(hidroxi-metil)-3-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-azetidin-2-on-l-acetát (3RS), (4RS) előállítása 18 g 4-(nitro-fenil-metil)-4-[(hidroxi-metoxi)-metil]-3-[(l,l- dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-azetidin-2-on-l-acetátot 180 cm3 tetrahidrofuránban és 90 cm3 ecetsavban oldunk, majd az elgyet -20 °C-ra hűtjük keverés közben. 5,25 g nátrium- ciano-hidroboridot adunk 1 adagban hozzá, majd a hőmérsékletet engedjük, hogy szobahőmérsékletre emelkedjen, mialatt a reakcióelegyet 1 órán keresztül inert atmoszférában keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd 350 cm3 vizet adunk hozzá, ezután metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel vesszük fel, és így 15,3 g cím szerinti terméket kapunk. G lépés: (4-nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-2-oxo-azetidin-l-il-l-acetát, (3RS), (4RS) előállítása. 15,9 g tozil-klorid és 170 cm3 piridin elegyét 0 “C-ra hűtjük, és 17 g, a fentiekben kapott terméket adunk hozzá. Az egész elegyet keverés közben szobahőmérsékleten állni hagyjuk 24 órán keresztül. A piridint vákuumban lehajtjuk és 500 cm3 vizet adunk hozzá. Metilén-kloriddal való extrakció után a szerves fázist 200 cm3 víz és 200 cm3 0,1 n sósav elegyével mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 70 cm3 etanollal vesszük fel és miután egy órán keresztül 0-5 °C-on tartottuk, szűrjük, mossuk és megszárítjuk. 16,6 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 132 °C. H lépés: (4-nitro-fenil)-metil-7-[(l, 1 -dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-3-merkapto-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- én-2-karboxilát (6RS), (7RS) előállítása 0,112 g (4-nitro-fenil)-metil-4-[(4-metil-fenil)-szulfonil-oxi-metil]-3-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil. -3 -amino]-azetidin-2-on-l-acetátot 2 cm tetrahidrofuránban oldunk, az elegyet -70 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután, miközben a hőmérsékletet -65 °C-on vagy ezalatt tartjuk, 0,4 cm3 1 M tetrahidrofurános lítiumbisz(trimetil-szilil)-amidot adunk cseppenként hozzá. 3 perces keverés után 0,2 cm3 szén-tetrakloridot vezetünk az elegybe ugyanilyen körülmények között. Miután a reakcióelegy hőmérséklete szobahőmérsékletre emelkedett, 10 cm3 0,1 n sósavoldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot éterrel vesszük fel. Az oldatot leszűrjük, és így 0,067 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 170 °C. I lépés: (4-nitro-fenil)-metil-7-[( 1,1 -dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-3-metil-tio-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt- 2-én-2-karboxilát (6RS), (7RS) előállítása 1,7 g (4-nitro-fenil)-metil-7-[(l,l-dimetil-etil)-oxikarbonil-amino]-3-merkapot-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát (6RS), (7RS)-ből és 25 cm3 0,5 M metilén- kloridos diazometán oldatból állítjuk össze a reakcióelegyet. Miután szobahőmérsékleten 5 percig kevertük, az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk nyomás alatt, eluensként metilénklorid és éter 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 1,45 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 154 °C. J lépés: 7-[(l,l-dimetil-etil)-oxi-karbonil-amino]-3-(metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav (6RS), (7RS) előállítása 1,45 g (4-nitro-fenil)-metil-7-[(l,l-dimetil-etil)-oxikarbonil-amino]-3-(metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát (6RS), (7Rs)-t 30 cm3 tetrahidrofuránt, 30 cm3 metanolt és 1,45 g 10 %os palládium-csontszén katalizátort 2 atmoszféra hidrogénnyomás alatt hidrogéneztünk, miközben a reakcióelegyet erősen kevertük. 1 óra elteltével a hidrogénbevezetést leállítottuk, a nyomást környezeti nyomásra állítottuk be, és inert atmoszférában 4 cm3 1 n sósavoldatot adtunk hozzá. Elválasztás után az oldószert csökkentett nyomáson 35 "C hőmérsékleten ledesztilláltuk, és a maradékot 100 cm3 desztillált vízzel vettük fel, majd metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson lehajtottuk. 1,3 g cím szerinti terméket kaptunk. 69. példa l-(2-{7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(l-metil-pirrolidínium-etil)-tio}-8- -oxo-1-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én)-2- -karbonsav-jodid (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: difenil-metil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-{[2-(l-pirrolidinil)-etil]-tio >-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 39
