203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 53. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-b]piridínium-metil)-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2- -karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, 6S, 7S) előállítása A 34. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol- 4-il)-2-metoxi-imino- acetamido]-8-oxo-3-hidroxi-metil-4-tia-1 -azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karaboxilát (szín, 6S, 7S)-t alkalmazunk, melyet a 27. példa F lépése szerinti termékhez hasonló módon állítottunk elő. További kiindulási anyagként tieno[2,3-b]piridint alkalmazunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,8 ppm: a tiazolgyűní 5-helyzetií hidrogénje 7,87-7,94 ppm 8,25-8,33 ppm: a tiofén H-je 5,68 ppm: H? 54. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-(trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(etoxi-imino)-acetamido]-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása 549 mg 2-[2-tritil-amino-tiazol-4-il]-2-etoxi-iminoecetsav (szín)-t oldunk 5,5 cm3 acetonban és 0,18 cm3 trietil-aminban. Ezután 228 mg tozil-kloridot adunk hozzá rögtön és az elegyet 45 percig keverjük. Az 1. számú előállítás szerint előállított tennék 285 mg-ját 1 cm3 vízben oldjuk, 1,5 cm3 1 M nátriumhidrogén-karbonát oldatot és 2 cm3 acetont adunk hozzá, miközben 35 percig keverjük a reakcióelegyet. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon nyomás alatt kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 602 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: {7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása A 34. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként 218 mg l,l-(dimetil-éter)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi- imino)-acetamido]-3-(hidroximetil)-8-oxo-4-tia-l- azabiciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot alkalmazunk, melyet a fentiek szerint állítottunk elő, valamint 3,4 cm3 oldatot, amelyet 0,4 cm3 piridin és 10 cm3 metilén-klorid összekeverésével állítottunk elő; 158 mg cím szerinti terméket kapunk. C lépés: 7-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(etoxi-imino)-acetamido]-3-(piridínium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A 37. példa B lépését követve 160 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,8 ppm: tiazolgyűní 5-helyzetű hidrogénje, 1,12-1,20-1,28 ppm, 4.01- 4,09-4,17-4,26 ppm: N-O-etil hidrogénje. 7. előállítás: 1.1- (dimetil-etil)-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (cisz, racém) előállítása A lépés: 3-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-4-oxo-2- -(merkapto-metil)-azetidin (cisz) előállítása 10,6 g 3-(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-4- oxo-2-(klór-metil)-azetidin (cisz)-t (894 785 sz. belga szabadalmi leírás) és 48 g nátrium-jodidot forrón 125 cm3 dimetil-formamidhoz adunk keverés közben, és 6 órán keresztül a fenti hőmérsékleten tartjuk. Miután szobahőmérsékletre lehűtöttük a reakcióelegyet, 520 cm3 vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kikristályosodott maradékot nagyon kevés etil-acetáttal vesszük fel. Elválasztás, etil-acetáttal való átöblítés és éterrel való eldörzsölés után 9,75 g jódozott száramzékot kapunk. 2.1 g nátrium-hidrogén-szulfidot 40 cm3 dimetil-formamidban oldunk, 0-5 °C-ra hűtünk és inert atmoszférában 8,9 g fenti jódozott származékot adjuk hozzá cseppenként 10 perc alatt, keverés közben. 1,5 cm3 ecetsavval való savanyítás után 220 cm3 vizet adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk. Eluensként etil-acetátot alkalmazunk. Az oldószert lehajtjuk, a kristályosodott maradékot éterrel vesszük fel, így 4 g cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 1.1 -(dimetil-etiI)-7-(l ,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-8-oxo-3-[l,l-(dimetil-etil)-dimetil-szililoxi-metil]-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilát (cisz, racém) előállítása A 27. példa D és E lépése szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként az előző lépésben kapott terméket alkalmazva, a cím szerinti terméket kapjuk. C lépés: 1.1 -(dimetil-etil)-7-amino-3-(hidroxi-metil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (cisz, racém) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35
