203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 NMR-spektrum 6.82 ppm, a tiazolgyűhí 5-ös helyzetében lévő hidrogén, 9,3 és 9,61 ppm, aromás hidrogének. 46. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(7-metil-tieno-[2,3-c]piridínium-metil)-l-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum 6.82 ppm, a tiazolgyűhí 5-ös helyzetében lévő hidrogén, 5,93 ppm, a metil-amino-csoport hidrogénje. 47. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(3-metoxi-piridínium-metil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum 6.82 ppm, a tiazolgyűrű 5-ös helyzetű hidrogénje, 4,02 ppm, a metoxicsoport hidrogénje. 5,4-5,56 ppm, 5,77-5,94 ppm a -CHjN^ hidrogénje. 48. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-etoxi-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán )-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum 6.82 ppm, a tiazolgyűrű 5-ös helyzetű hidrogénje, 1,34-1,42-1,51 4,31-4,39-4,48-4,56 ppm, az etoxicsoport hidrogénje. 49. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-metoxi-metil-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum 6.83 ppm, a tiazolgyűrű 5-ös helyzetű hidrogénje, 4,82-4,71 ppm, az 0-CH2-csoport hidrogénje, 3,44-3,42 ppm, a CH3-0-CH2-csoport CH3-jának hidrogénje. 50. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(7-tieno[2,3-b]piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-( trifluor-metán)-szulfonát-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum 6,87 ppm, a tiazolgyűhí 5-ös helyzetű hidrogénje, 5,94-6,11 ppm, a -CH2-N+ hidrogénje. 6,17-6,34 7,91-7,97 ppm, a tiofén aromás hidrogénjei. 8,3— 8,35 51. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(l-metil-etoxi-piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-( trifluor-metán-szulfonát)-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása NMR-spektrum 6,84 ppm, a tiazol-gyűrű 5-ös helyzetű hidrogénje, 4.91 ppm, az 0-CH-(CH3)2-csoport hidrogénje, 1,34-1,41 ppm, az 0-CH-(CH3)2-ben lévő CH3 hidrogénje. 52. példa 2-amino-a-( metoxi-imino )-N-( 1,7-dioxo-l,3,5,5a,6,7-hexahidro-3-hidroxi-azeto[l ,2-d]furo[3,4-b]-[l ,4]tiazin-6-il)-4- -tiazol-acetamid-( trifluor-acetát) (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi- iminoj-acetamido] -3-formil-8 -oxo-1 -aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása 8,2 cm3 oxalil-kloridot tartalmazó oldatot (1 cm3 100 cm3 metilén-kloridban) -70 °C hőmérsékletre hűtünk; 8,2 cm3 dimetil-szulfoxid oldatot (1,7 cm3 100 cm3 metilén-kloridban) adunk hozzá, 5 percig keverjük az elegyet, majd a 27. példa F lépésében kapott termék 356 mg-ját, melyet 10 cm3 metilén-kloridban oldottunk, adjuk hozzá cseppenként, miközben a keverést folytatjuk. 2 perc alatt és -70 °C hőmérsékleten 5 cm3 trietil-amin oldatot (2 cm3 25 cm3 metilén-kloridban) adunk a reakcióelegyhez, majd a hőmérsékletet -45°C-ra emeljük, és 10 perc állás után vizet és 2,5 cm3 1 n sósavat adunk hozzá további keverés közben. Dekantálás után metilén-kloriddal extrahálunk, majd az extraktumokat megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk fel, étert adunk hozzá és 15 perc, majd szűrés után 256 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 2-amino-a-(metoxi-imino)-N-( 1,7 -dioxo-1-3-5- -5a,6,7-hexahidro-3-hidroxi-azeto-[l,2-d]furo[3,4-b]-[ 1,4]tiazin-6-il)-4-tiazol-acetamid-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A 33. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként a fenti A lépésben kapott termék 85 mg-ját alkalmazva, 50 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,9 ppm, a tiazolgyűrű 5-helyzetű hidrogénje, 3.91 ppm, az N-O-CH3 hidrogénje, 6,28 ppm, a -CH-OH hidrogénje. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 34
