203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Elemanalízis: Számított: C % - 50,09, H % - 4,20, N % - 13,91, S % - 12,73; Talált: C % 50,0, H % - 4,2, N % - 13,6, S % - 12,4. 32. példa A 7-[2-(2-amino-tiaz.ol-4-il)-2-(metoxi-imino)-aceiamido]-8-oxo-3-(hidroxi-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-lakton előállítása A 27. példa F lépésében kapott termék 356 mg-ját 1,4 cm3 trifluor-ecetsavban oldjuk, majd 50 percen keresztül lezárva tartjuk. 15 cm3 izopropil-étert adunk hozzá, a kapott trifluor-acetátot elválasztjuk és 246 mg nyersterméket kapunk. Ezt etanolban oldjuk fel, fél órán keresztül keverjük, leszűrjük és megszárítjuk. 151 mg cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C14H13O5S2 képlet alapján (395,42): Számított: C % = 42,52, H % - 3,31, N % = 17,71, S % = 16,22; Talált: C % - 42,5, H % - 3,3, N % - 17,3, S = 15,9. 33. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(tieno[2,3-c]piridínium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-trifluor-metán-szulfonát-trifluor-acetát (szín, cisz, racém) előállítása A 27. példa F lépésében kapott termék 0,214 g-ját -70 °C hőmérsékletre hűtjük, 4 cm3 metilén-kloriddal és 203 g tieno[2,3-c]piridinnel együtt, majd 0,1 cm3 trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk hozzá. Engedjük, hogy a hőmérséklet a környezeti hőmérsékletre felmelegedjen, miközben az oldatot keverjük. A reakcióelegyet 40 cm3 vízbe öntjük, keverjük, dekantáljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk kb. 35 °C-on. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid és metanol 92:8 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 0,104 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt az utóbbit 0,45 cm3 trifluor- ecetsavban oldjuk fel, 50 percig kömyzeti hőmérsékleten tartjuk és 4,5 cm3 etil-étert adunk hozzá. 5 perces keverés, elválasztás és éterrel való átöblítés után 75 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,82 ppm, a tiazol Hs-je 7,94-8,01 ppm, a tienil H2-je 8,91-8,96 ppm, a tienil Hj-ja 8,55-8,63 ppm, az N*-hoz ß-helyzetben lévő H 8,88 ppm, H a tieno-piridin 5. helyzetében 10,0 ppm, a tieno-piridin 7. helyzetében H 34. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 1 - [2-(2 -tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(trimetil-ammónium-metil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása A 27. példa F lépésében kapott termék 392 mg-ját 8,8 cm3 metilén-kloridban oldjuk és -70 °C-ra való hűtés után először 2,75 cm3 frissen elkészített 0,74 mólos metilén-kloridos trimetil-amint adunk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 3,3 cm3 frissen elkészített metilén-kloridos trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid (0,42 cm3 10 cm3-ben) oldatot adunk cseppenként 5 percen keresztül az elegyhez. 15 perc elteltével -70°C- on 2 csepp trimetil-amin oldatot adunk a pH-4-re való állítása céljából, és az oldószert ledesztilláljuk. Vizet adunk a maradékhoz, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el, leszűrjük, így 481 mg cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 1 - [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(trimetil-amminónium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása Az 1. példa E lépése szerinti eljárást követve, kiindulási anyagokat a fentiekben előállított termék 481 mg-ját alkalmazva 84 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 6,83 ppm. tiazol Hj-je 4,61-4.77 ppm a N--hez a-helyzetben lévő CH2 H- ja 4,2-4.36 ppm 3,14 ppm, a trimetil-amino hidrogénje 35. példa 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido}-8-oxo-3-(trietil-ammónium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása A 34. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként trietil-amint alkalmazva, 61 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum (DMSO) 4,2-4,37 ppm, 4,64-4,7 ppm, a N*-hez a-helyzetben lévő hidrogén, 3,86 ppm, a metoxicsoport hidrogénje 5,66 ppm, a 7. helyzetű hidrogén. 36. példa 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(dimetil-2-propinil-ammónium-metil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát (szín, cisz, racém) előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 32
