203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 302 nm E\: 295 e-15 100 2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 273 nm £1: 304 max.: 285 nm £1: 318 e=16 300 infl.: 292 nm £1: 312 £-16 000 infl.: 309 nm £i: 245 £-12 500 28. példa l-( {7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-( metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metii)-piridínium-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása A lépés: l-({7-[(2-triül-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3-il}-metil)-piridínium-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása A 27. példa F lépésében kapott alkohol 356 mg-ját 0,4 cm3 piridin és 9,6 cm3 diklór-metán oldatából származó 4 cm3 oldatban oldjuk. Ezt az elegyet nitrogén atmoszféra alatt -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 5 perc alatt 0,84 cm3 trifluor-metán-szulfonsav-anhidrid és 20 cm3 130 %-os diklór-metán elegyéből származó 2,6 cm3 oldatot adunk hozzá. Az oldatot hagyjuk, hogy magától felmelegedjen 1 óra 5 perc alatt, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk fel és a sót 17 órán keresztül kristályosodni hagyjuk. 215 mg cím szerinti terméket kapunk, ezt szüljük, öblítjük és szárítjuk. B lépés: l-({7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-3 -il }-metil)-piridínium-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása Az A lépésben kapott tritilezett észter 215 mg-ját 0,9 cm3 trifluor-ecetsavban oldjuk és 50 percig a levegőtől elzárva tartjuk. Ezután 10 cm3 izopropil-étert adunk hozzá. A csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Ezután etanolban oldjuk fel, melyhez 2 csepp piridint adunk. 15 perc elteltével a kristályokat leszűrjük, leöblítjük és megszárítjuk. 65 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum:- etanolban: infl.: 215 nm £1: 410 infl.: 256 nm £1: 276 e-17 200 infl.: 264 nm £1: 251 max.: 293 nm £): 279 e=17 400 29. példa 7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(6,7-dihidro)-(5H)-l-piridínium-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása A lépés: 1 - {7-[(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(6,7-dihidro)-(5H)-l--piridínium-metil]-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-(l,l-dimetil-etil)-észter-(trifluor-metánj-szulfonát előállítása A 27. példa F lépésében kapott alkohol 356 mg-ját 2 cm3 diklór-metánban és 4 cm3 olyan oldatban oldjuk, amely 0,58 cm3 6,7-dihidro-(5H)-l-piridin és 10 cm3 diklór-metán összekeveréséből száramzik. Ezután - 70 °C-ra történő hűtés után 3 cm3-t adunk abból az oldatból, amelyet 0,84 cm3 trifluor-metán-szulfonsavanhidrid és 20 cm3 diklór-metán összekeverésével állítottunk elő. A fenti 4 cm3 oldatot 2 perc alatt adjuk a többi komponenshez. Ezután az oldatot környezeti hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el, leszűrjük és az oldhatatlan anyagot etanolban oldjuk fel. A kapott kristályokat egy órás állás után leszűrjük, és ily módon 281 g cím szerinti terméket kapunk. B lépés: 7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(6,7-dihidro)-(5H)-l-piridínium-metil ]--8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karbonsav-(trifluor-metán)-szulfonát előállítása A 28. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként 281 mg A lépésben kapott terméket alkalmazva 93 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum:- etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 223 nm £1: 315 £-20 900 max.: 282 nm £1: 394 £-26 200 infl.: 310 nm £i: 200 e-13 300 30. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-karboxi-l-(lH)-tetrazol-5-il]-tio-metil}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2- -én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 3. példa szerinti eljárást követve kiindulási anyagként olyan terméket alkalmazva, amelyben a karboxilcsoport difenil-metil-éter formájában védett, a cím szerinti terméket kapjuk. UV-spektrum: 1. etanolban: 2 max.: 229 nm £1: 393 £-21 300 305 nm £1: 261 £-14 100 2. etanol/0,1 n HCl-ben: 2 infl.: 220 nm £1: 306 310 nm £1: 228 £-12 300 2 max.: 263 nm E\: 293 e-15 900 284 nm £1: 287 £-15 500 31. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-metoxi-metil)-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A 2. példa szerinti eljárást követve a cím szerinti terméket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 31
