203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 infl.: 289 nra max.: 278 nra B lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-{[l-metil-(lH)-tetrazol-5-il]-tio}-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát, szín, cisz, racém előállítása A fentiekben kapott tennék 1,135 g-jának 14 cm3 piridines oldatához először 1,19 g difoszfor-tetrajodidot, majd 30 perccel később 0,4 g difoszfor-tetrajodidot adunk, majd az elegyet 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 200 cm3 vízbe öntjük, 76 cm3 2 n sósavat és 100 cm3 etil-acetátot adunk hozzá, majd dekantálás után etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk metilén-klorid és etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 3,544 g cím szerinti terméket kapunk. Mp.: 150 *C. UV-spektrum: 1. etanolban: infl,: 230 nm max.: 310 nm 2. etano 1/0,1 n HCl-ben: infl.: 284 nm infl.: 302 nm infl.: 315 nm max.: 292 nm C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8 -oxo-3 - {[ 1 -metil-( 1H) -tetrazol-5 -il] - -tio }-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém előállítása A fentiekben kapott 248 mg terméket 3,5 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk keverés közben, majd az elegyet 55-60 °C-ra melegítjük 7 órán keresztül. Miután 3,5 cm3 vizet adunk hozzá, az oldhatatlan anyagot elválasztjuk és a szűrletet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot egymás után háromszor 5 cm3 etanollal vesszük fel, majd minden alkalommal bepároljuk. A kapott 152 mg gyantát 10 cm3 éterben dörzsöljük el, 16 óra elteltével elválasztjuk és így 128 mg cím szerinti terméket kapunk. Mp.: 210 °C (bomlik). UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 231 nm infl.: 250 nm max.: 305 nm 2. etanolVO.l n HCl-ben: max.: 229 nm max.: 260 nm max.: 284 nm infl.: 291 nm infl.: 311 nm. 24. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-( karboxi-metil-tio)-8-oxo-l -aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, racém előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- - (metoxi-imino)-acetamido]-3-{[2-(l,l-dimetil-etoxi)-2-oxoetil]-tio}-2-hidroxi-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-karboxilát előállítása A 23. példa A lépése szerinti eljárást követjük, de kiindulási anyagként 1,48 g 1,1-dimetil-etil-merkaptoacetátot alkalmazunk. A kapott 2-(l,l-dimetil-etoxi)- 2-(oxo-etil)-szulfenil-klorid oldatát -10 °C hőmérsékletre hűtjük le és 1,7 g 5 cm3 metilén-kloridban oldott diazopiruvátot adunk hozzá cseppenként. Engedjük, hogy a hőmérséklet kb. 20 °C-ra emelkedjen, a keverést kb. 20 percig fenntartjuk, majd szűrés után a tbutil-3-klór-3- [2-(l,l-dimetil-etoxi)-2-oxo-(etil-tio)]piruvát oldatát kapjuk. Ehhez 20 cm3 metilén-kloridot adunk 2,78 g 4-merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -2-(metoxi-imino)-acetamido] -2-oxo-1 - azetidint és 1,68 cm3 trietil-amint. Egy órás keverés után a reakcióelegyet leszűrjük, a szúrletet 1 n sósavval mossuk, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd telített sóoldattal mossuk és megszárítjuk. Ezután szárazra pároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk metilén-klorid és aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. 1,07 g cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 236 nm E\: 273 e-23 000 infl.: 258 nm E\: 167 infl.: 266 nm E\: 144 e-12 200 infl.: 296 nm £1: 74 e=6300 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 279 nm £1: 182 e-15 400 infl.: 289 nm £1: 164 e-13 900 Az 1,1-dimetil-etil-merkapto-acetátot, melyet kiindulási termékként használtunk, a következőképpen állítjuk elő: 8,81 g kálium-O-etil-ditiokarbonát és 20 cm3 aceton oldatát 0-2 °C-ra hűtjük, majd 10 perc alatt keverés közben 9,79 g 1,1- dimetil-etil-brómacetátot adunk hozzá. Egy órás keverés után szobahőmérsékleten a reakcióelegyet 200 cm3 éterbe öntjük, ezután leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 100 cm3 éterrel vesszük fel, leszűrjük és ismét bepároljuk. 11,6 g 1,1- (dimetil-etil)-(etoxi-tio-karbonil)-tio-acetátot kapunk. Az utóbbi vegyületet 0 °C-ra hűtjük le keverés közben inert atmoszférában, majd 1,62 g 1,2-diamino-etánt adunk hozzá cseppenként 2 órás kevertetés közben szobahőmérsékleten. 50 cm3 hexánt adunk ezután hozzá, majd az oldatot 10 percig erőteljesen keverjük. A hexános fázist elválasztjuk, és a maradékot hexánnal extraháljuk. A hexános oldatot 0,1 n sósavval mossuk, majd nátrium-karbonáttal mossuk és megszárítjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk. A maradékot csök-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27
