203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 kenteit nyomáson inert atmoszférában ledesztilláljuk, és így 4,5 g cím szerinti terméket kapunk. Fp.: 72 'C (21 Hgmm). B lépés: 1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-aceatamido]-3-{[2-(l,l-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil]-tio }-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott termék 675 mg-ját 13,5 cm3 piridinben oldjuk, és inert atmoszférában 592 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá. Ezután az elegyet fél órán keresztül keverjük, majd további 320 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá, majd a keverést 2 órán keresztül fenntartjuk. Ezután 50 cm3 etil-acetátot adunk az elegyhez, leszűrjük, szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot metilén-kloridban oldjuk fel, 1 n sósavval mossuk, ezután nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután az elegyet bepároljuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk metilén-klorid és aceton 10:0,75 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként. Éterből való kristályosítás után 312 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 233 nm El: 351 infl.: 263 nm £1: 190 e-15 500 infl.: 271 nm £1: 166 max.: 308-309 nm £1: 191 e-15 600 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 282 nm £1: 240 max.: 292 nm £1: 246 e-20 100 infl.: 301 nm £1: 232 infl.: 312 nm £1: 185 e-15 100 C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(karboxi-metil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (racém) előállítása A B lépésben kapott termék 200 mg-ját 4 cm3 66 %-os hangyasav oldattal keverjük 2,5 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten. A következőképpen járunk el: a lehűtött oldatot leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot ismételten feloldjuk metanol és acetonitril keverékében, majd a kapott oldatot bepároljuk és az előbbi eljárást megismételjük. A maradékot ismét feloldjuk 5 cm3 metanolban, aktív szenet adunk hozzá, majd további 2 órán keresztül keverjük az oldatot és leszűrjük. 30 cm3 étert adunk hozzá cseppenként 1 órás kevertetés közben, majd a fehér csapadékot elválasztjuk. Ezt 50 °C-on szárítjuk és 53 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 190-200 °C (bomlik). UV-spektrum: (etanolban + 0,1 n HCl-ben) max.: 266 nm £1: 308 e-14 600 max.: 203 nm £1: 308 e-14 600 infl.: 310 nm £1: 230 e-10 900 25. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[(2-amino-etil )-tio]-8-oxo-l -aza-4 - -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, színizomer, racém előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-[2-(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino-etil]-tio-2-hidroxi-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán- 2-karboxilát, (színizomer, racém) előállítása a) -20 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában és keverés közben 1,3 cm3 klór és szén-tetraklorid oldatát (127,5 mg/1) adjuk 881,3 mg bisz-{[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino}-etil-diszulfid és 15 cm3 metilénklorid oldatához. Engedjük, hogy a hőmérséklet 0 °C- ra emelkedjen 5 perces keverés közben. b) Ehhez az oldathoz +5 °C hőmérsékleten 783 mg t-butil-diazopiruvát és 10 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk, majd a hőmérsékletet engedjük, hogy környezeti hőmérsékletre emelkedjen. c) A reakcióelegyhez egymást követően 2,85 g 4- merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2- oxo-l-azetidint adunk, melyet 11 %-os metilén-kloriddal és 581,8 mg trietilaminnal szolvatáltunk. Ezután az a) lépés szerinti eljárást követve 3,857 g nyersterméket választunk el, melyet szilícium- dioxidon kromatografálunk. Eluens: metilén-klorid és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegye. Végül 1,539 g tiszta terméket kapunk. Op.: 210 °C. Elemanalízis a C43H50N6O8S3 összegképlet alapján: 875,1 Számított: C % - 59,02, H % - 5,76, N % - 9,60, S % - 10,99; Talált: C % = 59,2, H % - 5,8, N % - 9,5, S % - 10,7. A bisz- {[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino }-etildiszulfidot, melyet az a) lépés kezdetén használtunk, a következő módon állítottuk elő: 3,04 g trietil-amint adunk 3,38 g cisztamin-dihidroklorid és 30 cm3 metanol szuszpenziójához, majd 5 perc alatt 7,25 g di-terc-butil-karbonát és 10 cm3 metanol oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 45 percig keverjük környezeti hőmérsékleten, majd szárazra pároljuk. A maradékot 75 cm3 etil-acetáttal vesszük fel és a trietil-amin-hidrokloridot elválasztjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 5,64 g színtelen szilárd anyagot kapunk. Op.: 104—106 °C. B lépés: 1,1 ,-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-[2-(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-amino-etil-tio-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karboxilát (szín, racém) előállítása A 23. példa B lépését követve kiindulási anyagként 1,321 g A lépésben kapott termék és 13 cm3 piridin oldatát, valamint 1,719 g difoszfor-tetrajodidot alkalmazva 1,08 g nyersterméket kapunk. Ezt egyesítjük 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 28
