203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Terc-butil-3-klór-3-(fenil-szeleno)-piruvát előállítása 170 mg terc-butil-diazopiruvátot 2 cm3 metilén-kloridban oldunk, majd 191 mg fenil-szelenil-kloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. D lépés: terc-butil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott nyerstermék 4 g-ját és 40 cm3 piridint keverünk, majd ezután 10 perc alatt 5,24 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá 2 adagban és az egész elegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután 500 cm3 víz, 200 cm etilacetát és 200 cm3 1 n sósav elegyébe öntjük, majd miután 1/4 órán keresztül keverjük, dekantáljuk, és a vizes fázist ismét etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk eluensként metilén-klorid/etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így 370 mg terméket kapunk, melyet izopropil-éterrel veszünk fel, és 300 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: kb. 150 °C (pasztás anyag) E lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott termék 300 mg-ját 6 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk és 60 °C-ra melegítjük 1 1/4 óra alatt. A kapott trifenil-karbinolt elválasztjuk és a szőrletett csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 15 cm3 izopropil-éterrel vesszük fel és 190 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: kb. 190 °C. Elemanalízis a CisHnNsChSiSe (M=538,46) képlet alapján: Számított: C % - 42,38, H % = 3,18, N % = 13,00, S % 11,90; Talált C % 42,9, H % « 3,3, N % = 12,5, S % - 13,4. UV-spektrum 1. etanolban: infl.: 216 nm El: 505 infl.: 233 nm El: 399 e-21 500 max.: 310 nm El: 244 e-13 100 2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 216 nm El: 430 max.: 276 nm El: 318 e-17 100 infl.: 283 nm El: 315 max.: 322 nm El: 212 e-11 400 18. példa A 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, racém) előállítása A lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi'imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(3-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2- -karboxilát előállítása 678 mg di-(3-nitro-fenil)-diszulfid és 5 cm3 metilén-klorid oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd 142 mg 1,12 cm3 szén-tetrakloridban oldott klórt adunk hozzá cseppenként. Miután az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük 681 mg t-butil-diazopiruvát és 5 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk lassan hozzá. Az egész elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,6 g 4- (merkapto-metil)-3-{[2-(2-tritil-amino)-tiazol-4-il[-2- (metoxi- imino)-acetamido}-2-oxo-l-azetidin és 0,56 cm3 trietil- amin oldatát adjuk hozzá, és a keverést további egy órán keresztül folytatjuk. Szűrés után a szűrletet 0,1 n sósavval mossuk, megszárítjuk, szárazra pároljuk, majd a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluensként kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 800 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 248 nm El: 373 e-31 800 infl.: 295 nm El: 90 e-7700 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 252 nm El: 310 e-26 400 infl.: 290 nm El: 189 e-16 100 infl.: 300 nm El: 133 e-11 300 B lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-nitro-fenil-tio)-8- -oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát, (racém) előállítása 677 mg difoszfor-tetrajodid és 7 cm3 piridin szuszpenzióját inert atmoszférában 5 percig keverjük, majd a fentiekben kapott termék 780 mg-ját adjuk hozzá, és az egészet 2 óráig keverjük. Ezután további 363 mg difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá, és a keverést további 1 órán keresztül folytatjuk. A kapott reakcióelegyet 50 cm3 etil-acetátba öntjük, leszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metilén- kloridban oldjuk, 0,1 n sósavval mossuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázisokat megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, kloroform/aceton 10/0,5 arányú elegyével. Éterből való átkristályosítás után 348 mg terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 241 nm El: 470 e-39 200 max.: 309 nm El: 227 e-19 000 2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 242 nm El: 425 e-35 500 max.: 270 nm El: 309 e-25 800 infl.: 303 nm El: 265 e-22 100 infl.: 291 nm El: 290 infl.: 317 nm El: 203 e-16 900 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 22
