203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 C lépés: 2-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(3-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, racém) előállítása Az előző lépésben kapott termék 286 mg-ját 3 cm3 66 %-os hangyasavban oldjuk, 4 órán keresztül keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitril és etanol elegyében oldjuk fel, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk át és 82 mg cím szerinti terméket kapunk. A cím szerinti termék további 65 mgját nyerhetjük ki az anyalúgokból. Op. 180-200 °C (bomlik). UV-spektrum:- etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 219 nm £1: 439 max.: 250 nm £}: 495 e=26 500 infl.: 280 nm £1: 386 infl.: 291 nm £1: 352 infl.: 310 nm £1: 289 e-15 500 19. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-nitro-fenil-tio)-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, racém) előállítása A lépés: 1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-nitro-fenil-tio)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2- -karboxilát előállítása 13,4 g N-klór-szukcinimid és 80 cm3 benzol oldatát 5-10 °C- ra hűtjük le inert atmoszférában. 30 perc alatt 15,5 g 4-nitro-tiofenolt vezetünk bele alacsonyabb, mint 10 °C hőmérsékleten és az egészet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Szűrés után az oldószert lepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson szobahőmérsékleten megszárítjuk. A kapott maradékot (1,33 g) 10 cm3 metilén-kloriddal vesszük fel és 15 perc alatt ezt az oldatot adjuk cseppenként 0,8 g t-butil-diazopiruvát és 15 cm3 metilén-klorid oldatához 0-5 °C hőmérsékleten inert atmoszférában. 30 perces keverés után 2,62 g 4-(merkapto-metil)- 3-[2-(2- tritiI-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)- acetamido]- 2- oxo-l-azetidint és 0,505 g trietil-amint adunk az oldathoz, 1 órás keverés után 0,1 n sósavval mossuk, majd vízzel mossuk a reakcióelegyet. Ezután szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk kloroform/aceton 9:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluensként 2,5 g cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: 1. etanolban: infl.: 236 nm£l: 317 e-27 000 infl.: 259 nm £1: 185 e-15 800 infl.: 266 nm £1: 163 max.: 316 nm £|: 164 e-14 000 2. etanol/0,1 n HCl-ben: infl.: 271 nm £1: 194 max.: 280 nm £1: 206 e-17 600 infl.: 289 nm £1: 205 infl.: 301 nm £1: 190 e-16 200 infl.: 321 nm £1: 148 e=12 600 B lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazo-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil-tio)-8- -oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása A 18. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 1,79 g előző lépésben kapott anyagot alkalmazva, 500 mg cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum: - etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 292 nm £1: 280 e-23 400 infl.: 319 nm £1: 246 e=20 500 C lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-nitro-fenil-tio)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- karbonsav (szín, racém) előállítása A fentiekben kapott termék 200 mg-ját a 18. példa C lépésében leírt módon kezeljük. A maradékot acetonitrillel vesszük fel, az oldószert lepároljuk, és a terméket éterből kristályosítjuk át. 80 mg terméket kapunk. Op.: 190-200 °C (bomlik). UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 223 nm £1: 481 infl.: 307 nm £i: 363 2. etanol/0,1 n HCl-ben: max.: 222 nm £1: 400 infl.: 265-274 nm max.: 290 nm £!: 361 infl.: 310 nm £1: 331 20. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(4-metoxi-fenil-tio)-l-aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2 -karbonsav (szín, racém) előállítása A lépés: 1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil-tio)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2- -karboxilát előállítása A 19. példa A lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 14,0 g 4-metoxi-tiofenolt alkalmazva a maradék ledesztillálása után 5,16 g 4-metoxi-fenil-szulfenil-kloridot kapunk. (Fp.: 78 °C, 0,12 Hgmm-en). 1 g tbutil-diazo-piruvát és 10 cm3 metilén- klorid oldatát 0- 5 °C-ra hűtjük, majd 1,12 g 4-metoxi-fenilszulfenil-klorid és 10 cm3 metilén-klorid oldatát adjuk hozzá cseppenként, majd az oldatot keverjük. 30 perc elteltével 3,27 g 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- (metoxi-imino)-acetamido]-2-oxo-lazetidin és 0,82 cm3 trietil-amin oldatát adjuk hozzá és az elegyet további 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 0,1 n sósavval mossuk, majd vízzel mossuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 23
