203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 körülbelül egyenlő frakcióban 10,28 g difoszfor-tetrajodidot adunk hozzá. Ezután a reakcióé legyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 50 percen át keverjük. A kapott reakcióelegyet 1 liter jeges vízre öntjük, a pH-t 4-re állítjuk 260 cm3 2 n sósav lassú hozzáadásával, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Miután a kívánt terméket elválasztottuk, 30 cm3 izopropil-éter és 20 cm3 metilén-klorid elegyében forralva feloldjuk, majd a metilén-kloridot ledesztilláljuk, és a kívánt terméket a forró oldatból kristályosítjuk ki. A hőmérsékletet hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre lecsökkenjen, és 1 órán keresztül 20 °C hőmérsékleten való állás után a kívánt termék kiválik. Kitermelés: 3,97 g Op.: 197 ”C D lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, szín, racém) előállítása Inert atmoszférában, a fentiekben kapott termék 800 mg-ját 50 percen keresztül 4 cm3 trifluor-ecetsavban keverjük, majd 50 cm3 izopropil-étert adunk lassan hozzá. A kapott csapadékot elválasztjuk, majd 3,5 cm3 trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és az elegyet 3 órán keresztül keverjük. További 50 cm3 izopropil-étert adunk hozzá 10 perces keverés közben. A trifluor-acetátot elkülönítjük, és 10 cm3 etanollal felvesszük. Az oldatot 10 percig keverjük, 0,2 cm3 piridint adunk hozzá, és a keverést további 15 percen keresztül folytatjuk. A terméket elválasztjuk, majd 15 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonátoldatban oldjuk fel. Az oldat pH-ját 2-re állítjuk be 2 n sósavoldat hozzáadásával. 15 perc elteltével elválasztás és vízzel való mosás után 200 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 200 °C. 14. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetimido] -3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (cisz, szín, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2--(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo--l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása 1,9 g l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4- il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-4-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilátot keverünk 57 cm3 metilén-kloridban és 750 mg 85%-os metaklór-perbenzoesavban 2 órán keresztül. Miután metilén-kloriddal hígítottuk, 5 cm3 0,5 M/l vizes nátrium-hiposzulfit oldatot adunk hozzá, 5 percig keverjük, majd dekantáljuk az oldatot. A szerves fázist 15 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, metilén-klorid és etil-acetát 75:25 arányú elegyével aluáljuk. Mindkét kapott izomert izopropil-éterből kristályosítjuk át. 110 mg ß-izomert (olvadáspont 180 °C) és 592 mg a-izomert (op.: 210 °C bomlás közben) kapunk. B lépés: 7-[2-2-amino-tiazol-4-il-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-nitro-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (cisz, szín, racém) előállítása A fentiekben kapott a-izomer 200 mg-ját 1 cm3 trifluor-ecetsavban 2 órán keresztül keverjük, majd a trifluor- acetátot 20 cm3 izopropil-éter lassú hozzáadása révén kicspjuk. 20 perc elteltével a trifluor-acetátot elválasztjuk és 2 cm3 etanol és 8 cm3 metanol elegyével vesszük fel. 0,04 cm3 piridint adunk hozzá két részletben, és miután az oldatot 1 órán keresztül állni hagyjuk, 82 mg kívánt termék kristályosidik ki. Elemanalízis a CwHiäNöOsSz (M=520,503) képlet alapján: Számított: C % - 43,84, H % - 3,10, N % - 16,15, S % - 12,32; Talált: C % - 44,3, H % - 3,1, N % - 15,7, S % - 11,6. UV-spektrum: 1. etanolban: max.: 234 nm £1: 369 e-19 200 infl.: 308 nm £|: 264 max.: 327 nm £1: 283 e-14 700 2. etanol/0,1 n HCl-ben max.: 270 nm £1: 361 e-18 800 infl.: 282 nm £1: 352 e-18 300 max.: 322 nm £1: 279 e-14 500 15. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: l,l-(dimetil-etil)-2-klór-3-(4-klór-fenil)-oxirán-karboxilát előállítása 5,55 g terc-butil-diklór-acetátot 30 cm tetrahidrofuránban keverünk. 4,64 g 4-klór-benzaIdehidet adunk hozzá, majd miután az oldatot -20 °C-ra hűtöttük, 30 cm3 1 n tetrahidrofurános kálium-tere-butilát oldatot adunk hozzá. Engedjük, hogy a hőmérséklet 20 °C-ra emelkedjen, és 20 perc elteltével 50 cm3 étert és 40 cm3 telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, 5 percig keverjük az oldatot, majd dekantáljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridos oldattal mossuk, majd megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon metilén-kloriddal kromatografáljuk, így 1,90 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C13H14O2O3 képlet alapján: Számított: C % - 54,00, H % - 4,88, Cl % - 24,52; Talált: C % - 52,8, H % - 4,9, Cl % - 24,6. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
