203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 B lépés: 1,1 -(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -(metoxi-imino)-acetamido]-2-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása A 13. példa B lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 4,86 g fentiekben kapott terméket alkalmazva 8,37 g cím szerinti terméket kapunk. A nyersterméket szilícium-dioxidon való kromatografálás (eluens: diklór-metán/etil-acetát 85:15 térfogatarányú elegye) a tennék olvadáspontja 191 °C. C lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazoI-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-4- -tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát (szín, cisz, racém) előállítása A 13. példa C lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 8,060 g fentiekben kapott terméket alkalmazva 3,680 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 183 °C. D lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása Mint azt a 11. példa D lépésében leírtuk, hasonló módon eljárva 238 mg cím szerinti terméket állítunk elő: Op.: 260 *C. Elemanalízis a C19H16CIN5O5S2 képlet alapján: Számított C % - 46,20, H % - 3,27, N % - 14,18, Cl % - 7,18; Talált: C % - 45,7, H % - 3,3, N % - 13,5, Cl % - 6,9. IR-spektrum: C=0 1760 cm'1 m (ß-laktäm) C-0 1706 cm-1 (sav) C-0 1650 cm1 (amid) amid II heterociklus 1525-1540 cm1 aromás 1605 cm'1 1583 cm-1 1490 cm-1 16. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2- -metoxi-imino-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-4- -tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása Mint azt a 14. példa A lépésében leírtuk, de kiindulási anyagként 2,4 g l,l-(dimetil-etil)-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-metiox-imino-acetamido]-3-(4- -klór-fenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2- -karboxilátot alkalmazva, izopropil- éterből való átkristályosítás után 173 mg ß-izomert kaptunk. Op. 185-190 °C. Éterből való átkristályosítás után 1,27 g a-izomert kaptunk. Op.: 185-190 °C. B lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(4-klór-fenil)-8-oxo-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (szín, cisz, racém) előállítása A 14. példa B lépése szerint eljárva, de kiindulási anyagként 300 mg fentiekben kapott terméket alkalmazva, 119 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 260 °C (bomlás közben). 17. példa (7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: terc-butiloxalil-klorid előállítása 84 cm3 800 cm3 éterben oldott oxalil-kloridot - 60 °C-ra hitünk le, majd fél óra alatt 94 cm3 80 cm3 piridin és 200 cm3 éter oldatában oldott t-butanolt adunk hozzá. Engedjük, hogy a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedjen, miközben az oldatot 1 órán keresztül keverjük. Szűrés és a szűrlet szárazra párlása után a maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 93 g cím szerinti terméket kapunk. Fp.: 13 Hgmm-en 45-46 °C. B lépés: terc-butil-diazopiruvát előállítása A fentiekben kapott termék 16 g-ját 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 400 cm3 étert és 350 cm3 diazometánt adunk hozzá, 25,5 g/literes metil-kloridos oldatban. A hozzáadás után a keverést fél órán keresztül folytatjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot nagyon kevés menyiségű n-pentánnal vesszük fel és elválsztás után 11 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 100 °C. C lépés: terc-butil-2-[7-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi--imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3-(fenil-szeleno)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása 557 mg 4-(merkapto-metil)-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-oxo-l-azetidint 4 cm3 metilén- kloridban szuszpendálunk, majd a fenti módon előállított fenil-szeleno-piruvát oldatot adunk hozzá egy adagban, majd 0,2 cm3 trietil-amint vezetünk az elegybe. Miután szobahőmérsékleten 1 órán át kevertük az oldatot intert atmoszférában, a reakcióelegyet 20 cm3 jeges vízre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 950 mg cím szerinti nyersterméket kapunk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk metilénklorid és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használva eluensként. 280 mg cím szerinti terméket kapunk. Op.: 230 °C (bomlás közben). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 21
