203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 Elemanalízis a C15H17O6N5S2 (M=427,4ó) képlet alapján: Számított: C % - 42,15, H % = 4,01, N % = 16,38, S % =* 15,00; Talált: C % 42,6, H % - 4,2, N % - 16 S % = 14,1. UV-spektrum - etanol és 0,1 n sósav elegyében max: 272 nra, E11: 527 e-22 500. 9. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(2-piridil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav, (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 1.1- (dimetil-etil)-2-klór-3-(2-piridil)-oxirán-karboxilát előállítása 15 cm3 tetrahidrofuránban oldott 4 cm3 terc-butildiklóracetátot és 2,6 cm3 pikolinaldehidet összekevertünk és -20 - -25 °C-ra hűtöttünk le. Ezen a hőmérsékleten 15 perc alatt 28 cm3 0,9 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános kálium-terc-butilát oldatot adtunk hozzá. Ezután hagytuk, hogy az oldat szobahőmérsékletre felmelegedjen. 1 óra 25 perc elteltével 25 cm3 vizet adtunk hozzá és tetrahidrofuránnal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-kloriddal telített vízzel mostuk és megszárítottuk és a várt terméket tartalmazó oldatot -25 °C hőmérsékletre hűtöttük le, és a szintézis további lépéseiben haszáltuk fel. B lépés: 1.1- (dimetil-etil)-3-(3-{[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamino)-2-oxo-4-(azetidinil-metil-tio)-3-(l,2-dihidro-2-piridinilidén)-piruvát előállítása 2,39 g 4-(merkapto-metil)-3-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-metoxi-imino-acetamido)-2-oxo-l- azetidin (cisz, szín, racém) oldottuk fel 22 cm3 dimetil-formamidban, majd a fentiekben kapott oldat 12,8 cm3-ét és 480 mg lítium-karbonátoz adtunk hozzá keverés közben. A keverés 2 órán keresztül tartott. Az oldószert ekkor ledesztilláltuk, 100 cm3 vizet adtunk az oldathoz, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etanollal vettük fel, és hagytuk, hogy 2 órán keresztül kristályosodjon, így 2,357 g cím szerinti terméket izoláltunk. Elemanalízis a C41H40O6N6S2 (M-776,94) képlet alapján: Számított: C % - 63,47, H % - 5,07, N % - 10,83, S % - 8,26; Talált: C % - 63,3, H % - 5,2, N % - 10,7, S % 8,0. C lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido-8-oxo-2-hidroxi-3-(2- -piridil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]oktán-2-karboxilát előállítása A fentiekben kapott termék 3,053 g-ját és 1,3 g trietil-diamint 30 cm3 metilén-kloridban oldottunk. 1 óra 30 percen keresztül kevertük, majd 28 cm3 1 n sósavat adtunk hozzá. Ezután az oldatot metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist megszárítottuk és csökkentett noymáson szárazra pároltuk, a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáltuk, eluensként metilénklorid és etil-acetát elegyét alkalmazva. Azokat a frakciókat, amelyek nagy koncentrációkban tartalmazták a kívánt terméket, összegyűjtöttük, az oldószert lehajtottuk és a képződött kristályokat éterrel vettük fel. 1,885 g cím szerinti terméket kaptunk. D lépés: 1.1- (dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-3-(2-piridil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása Az 1. példa D lépése szerint eljárva kiindulási anyagként 743 mg előzőekben kapott terméket alkalmazva, és a kapott nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva 284 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C41H38O5N6S2 (M-758,92) képlet alapján: Számított: C % - 64,88, H % - 5,05, N % - 11,07, S % - 8,45; Talált: C % - 64,5, H % - 5,1, N % - 10,9, S % - 8,2. E lépés: 7-{-2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido >-8-oxo-3-(2-piridil)-1 -aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása Az 1. példa E lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként 413 mg az előzőekben kaptt terméket alkalmazva, majd a kapott 343 mg trifluor-acetátot 1,5 cm3 nátrium-hidrogénkarbonáttal telített vizes oldatban oldva végezzük a reakciót. Szűrés, 2 n sósavval pH-4-re történő savanyítás után a víz egy részét ledesztilláljuk és az oldatot 1 órán keresztül kristályosodni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük, vízzel öblítjük át, így 131 mg cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a C18H16O5N6S2 (M=460,49) képlet alapján: Számított: C - 46,95, H % - 3,50, N % - 18,25, S % 13,93; Talált: C % - 46,4, H % - 3,4, N % - 17,9, S % - 13,5. 10. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-3-(2-piridil)-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (cisz, szín, racém) előállítása A lépés 1.1- (dimetil-etil)-7-{2-[2-(tritil-amino-tiazol)-4-il]-2-(metoxi-imino)-acetamido)-8-oxo-3-piridil-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát-4-oxid előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
