203356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-detia-2-tia-cefem-2-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 203 356 B 2 A 2. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként a 9. példában előállított 537 mg terméket alkalmazva 243 mg cím szerinti terméket kaptunk, amely az a-izomernek felelt meg. B lépés: 7-{2-[2-(amino-tiazol)-4-il]-2-metoxi-imino)-acetamido }-8-oxo-3-(2-piridil)- l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav-4-oxid (cisz, szín, racém) előállítása Az 1. példa E lépése szerint eljárva, a kapott trifluor-acetátot metanolban oldva, az oldathoz trietilamint adva pH=4 eléréséig, és 15 percig tartó kristályosítás után 92 mg cím szerinti terméket kaptunk. Elemanalízis a C18H16O6N6S2 (M=476,49) képlet alapján: Számított: C % — 45,37, H % = 3,38, N % — 17,64, S % = 13,46; Talált: C % - 45,3, H % - 3,6, N % - 16,9, S % - 12,9. 11. példa 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-fenil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A lépés: 3-bróm-3-fenil-piruvoilsav előállítása 12,31 g fenilpiruvoilsavat és 50 cm3 ecetsavat összekevertünk, majd egy óra alatt 4 cm3 ecetsavban oldott 12,34 g brómot adtunk hozzá cseppenként. Miután a hozzáadást befejeztük, a keverést 15 percig még tovább folytattuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk az oldatot. A maradékot 40 cm3diklór-etánnalveszszük fel, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 30 cm3 triklór-etánt adunk hozzá, és hagyjuk, hogy 20 “C hőmrsékleten 2 órán keresztül kristályosodjon. 12,6 g cím szerinti terméket kapunk. Op. 110 °C. B lépés: l,l-(dimetil-etil)-3-bróm-3-fenil-piruvát előállítása 120 cm3 etil-acetátban oldott 12,05 g 3-bróm-3-fenil- piruvoilsavat 0-5 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 20 perc alatt 10 cm3 etil-acetátban oldott 14,9 g 0-tercbutil-izokarbamidot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd 20 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A kapott karbamidot leszűrjük, az etil-acetátos oldatot nátrium- bikarbonáttal telített vizes oldattal, majd vízzel mossuk. A maradékot szárítás és csökkentett nyomáson való szárazra párlás után éterrel dörzsöljük el, szárazra őároljuk, és szilícium- dioxidon kromatografáljuk, eluensként metilén-klorid/etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 3,14 g cím szerinti terméket kapunk. Elemanalízis a CnHuBrCb (M-299,172) képlet alapján: Számított: C % - 52,15, H % - 5,05, Br % - 26,71; Talált C % - 53,4, H % - 5,4, Br % - 23,6. IR-spektrum (|>CH3 jelenléte: C=0 1746 cm-1 1723 cm'1 t-butil-észter: 1372 cm1 1155 cm-1 C lépés: 1,1 -dimetil-1 -etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-fenil-8-oxo-1 -aza-4- -tia-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxilát előállítása 120 cm3 metilén-kloridban oldott 6,13 g 4-merkapto-metil-3- [2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2-oxo-l-azetidin (cisz, szín, racém)-hez 3,94 g l,l-dimetil-etil-3- bróm-3-fenil-piruvátot és 1,93 cm3 trietil-amint adunk. Miután a reakcióelegyet 20 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten, 7,5 cm3 tiszta piridint adunk hozzá 20 perc alatt, majd 2,98 g 20 cm3 metilén-kloridban oldott foszfor-tribromidot vezetünk bele 15 perc alatt, majd az elegyet további 20 percig keverjük. A rekacióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként metilén-klorid és etil- acetát 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 1,14 g cím szerinti terméket kapunk. UV-spektrum- etanolban (+2 cm3 DMSO-oldásra) max: 310 nm El: 203 £-15 300- etanolban és 0,1 n sósav elegyében infl.: 283 nm El: 246 e-18 500 max.: 293 nm El: 256 e-19 200 infl.: 302 nm El: 246 £-18 500 infl.: 315 nm El: 187 £-14 000 D lépés: 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]3-fenil-8-oxo-l-aza-4-tia-biciklo[4,2,0] okt-2-én-2-karbonsav (szín, cisz, racém) előállítása A fentiekben kapott termék 400 mg-ját 2 cm3 trifluor-ecetsavval együtt 20 percig keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd 10 perc alatt 20 cm3 izopropil-étert adunk hozzá cseppenként. További 20 perces keverés, elválasztás, majd szárítás után 297 mg trifluor-acetátot kapunk. Ezt 2 cm3 etanollal vesszük fel, 0,046 cm3 piridint, majd 2 cm3 etanolt adunk hozzá, és 30 percig keverjük. 138 mg cím szerinti terméket kapunk. Op. 220 °C (bomlás közben) UV-spektrum 1. etanolban (+1 cm3 DMSO-oldásra) max.: 308 nm El: 276 £-14 200 2. etanol és 0,1 n sósav jelenlétében: max.: 248 nm El: 378 £-19 500 infl.: 254 nm El: 370 infl.: 283 nm El: 296 e-15 300 infl.: 309 nm El: 234 e-12 000. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
